Entinostat, nivolumab en ipilimumab bij de behandeling van patiënten met solide tumoren die gemetastaseerd zijn of niet door een operatie kunnen worden verwijderd, of lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatie: patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en voor wie standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn, of voor wie anti-PD-L1/cytotoxisch T-lymfocytenantigeen (CTLA)-4 is geschikt
• Dosisuitbreiding: patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd invasief adenocarcinoom van de borst hebben (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]-negatief) dat plaatselijk gevorderd/gemetastaseerd is en progressief is ondanks standaardtherapie; ten minste 1 eerder chemotherapieschema in de gemetastaseerde setting en twee lijnen hormonale therapie (toegediend in de adjuvante of gemetastaseerde setting) voor patiënten met hormoonreceptor-positieve ziekte; OPMERKING: HER2-negativiteit zal worden gedefinieerd volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP); patiënten met tumoren met HER2-immunohistochemie (IHC) 3+, in situ hybridisatie (ISH) >= 2,0 of gemiddeld HER2-kopieaantal >= 6,0 signalen per cel komen niet in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Hemoglobine (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); een uitzondering hierop kan worden toegestaan ​​voor deelnemers met het syndroom van Gilbert met gedocumenteerde goedkeuring door de voorzitter van het protocol
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine binnen normale institutionele limieten OF creatinineklaring >= 60 ml/min met gebruikmaking van de aangepaste Cockcroft-Gault-formule
• Negatieve (serum of urine) zwangerschapstest, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare/niet-meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; patiënten met alleen botziekte komen niet in aanmerking vanwege moeilijkheden bij het verkrijgen van seriële botbiopten voor correlatieve analyses; OPMERKING: voor patiënten met gemetastaseerde ziekte in de lever mag de tumorlast niet als significant worden beschouwd (bijv. tot niet meer dan 30% van het totale levervolume zoals beoordeeld door lokale review/onderzoeker)
• Adequate longfunctie zoals beoordeeld door zuurstofverzadiging >= 90% bij ambulant en geen aanvullende zuurstof nodig
• De patiënt moet een toegankelijke niet-bottumorlaesie hebben waaruit een seriële kernbiopsie kan worden verkregen; OPMERKING: als een poging tot biopsie bij aanvang wordt uitgevoerd en deze niet succesvol is (bijv. intolerantie van de patiënt, ontoereikend weefsel), wordt de patiënt nog steeds geacht in aanmerking te komen voor het onderzoek; als kernbiopsie niet mogelijk is, kunnen andere methoden vooraf worden goedgekeurd door de protocolvoorzitter/aangewezen persoon
• De effecten van nivolumab, ipilimumab en entinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van de studiedeelname; WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) bij baseline; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig; OPMERKING: Een WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is; de menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor verplicht translationeel onderzoek
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of andere systemische therapie of radiotherapie hebben gehad, of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen als volgt:

  • Chemotherapie < 3 weken voor aanmelding
  • Hormoontherapie < 2 weken voor aanmelding
  • Gerichte therapie (anders dan hieronder) < 2 weken voorafgaand aan registratie (bijv. tyrosinekinaseremmers)
  • Trastuzumab < 6 weken voor registratie
  • Bevacizumab < 6 weken voor registratie
  • Nitrosourea/mitomycine C < 6 weken voor registratie
  • Radiotherapie < 3 weken voorafgaand aan registratie (LET OP: een eerder bestraalde laesie mag niet als doellaesie worden gebruikt, tenzij er bewijs is van progressie na bestraling)
  • Chirurgie < 3 weken voor aanmelding
  • Andere goedgekeurde of onderzoeksagenten < 3 weken voorafgaand aan registratie, tenzij anders vermeld door de protocolvoorzitter
  • Patiënten die eerder epigenetische (bijv. histondeacetylase [HDAC]-remmers zoals entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsin of demethylerende middelen zoals 5-azacitidine of decitabine) immunomodulerende of andere checkpoint-remmers hebben gekregen, mogen alleen worden overwogen na overleg met de protocolvoorzitter
  • Degenen die niet zijn hersteld van acute bijwerkingen tot graad < 2 of baseline vanwege toegediende middelen, met uitzondering van alopecia, tenzij goedgekeurd door de protocolvoorzitter
• Bekende gevoeligheid voor of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling entinostat, nivolumab of ipilimumab; voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis, systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, auto-immuunhepatitis en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), het Stevens-Johnson-syndroom of het fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• OPMERKING: patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (versnelde gebeurtenis )
• Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren; OPMERKING: proefpersonen moeten de basisvereisten voor zuurstof/verzadigingsniveau hebben, zoals hierboven
• Patiënten met actieve of onbehandelde hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; OPMERKING: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen moeten een stabiele neurologische status en beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) hebben na lokale therapie (chirurgie of bestraling) gedurende ten minste 4 weken, zonder dat immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag) nodig zijn. prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (stabiele lage dosis dexamethason toegestaan ​​naar goeddunken van de protocolvoorzitter)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de middelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt
• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; patiënten met een positieve test voor hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-antilichaam (HCV Ab)/ribonucleïnezuur (RNA) (HCV RNA) die wijzen op een acute of chronische infectie komen ook niet in aanmerking (basistest vereist); deze zijn vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de studiemiddelen; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die gelijktijdige toediening van valproïnezuur nodig hebben, zijn ook uitgesloten
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Een andere actieve maligniteit =< 3 jaar voorafgaand aan registratie met uitzondering van niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van welk type dan ook; OPMERKING: als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteit, mogen ze geen andere specifieke behandeling voor hun kanker krijgen; elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was, kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de protocolvoorzitter