Entinostat, niwolumab i ipilimumab w leczeniu pacjentów z guzami litymi z przerzutami lub niemożliwymi do usunięcia chirurgicznego lub miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-ujemnym

Kryteria przyjęcia:

• Zwiększanie dawki: pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego guza litego z przerzutami lub nieoperacyjnego, u którego nie istnieją lub nie są już stosowane standardowe środki lecznicze lub paliatywne, lub u których anty-PD-L1/cytotoksyczny antygen limfocytów T (CTLA)-4 jest odpowiedni
• Zwiększenie dawki: pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego gruczolakoraka piersi (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 [HER2]-ujemnego), który jest miejscowo zaawansowany/z przerzutami i wykazuje progresję pomimo standardowego leczenia; co najmniej 1 wcześniejszy schemat chemioterapii w chorobie przerzutowej oraz dwie linie terapii hormonalnej (w leczeniu uzupełniającym lub z przerzutami) u pacjentów z chorobą z obecnością receptorów hormonalnych; UWAGA: HER2-ujemny zostanie zdefiniowany zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) – College of American Pathologists (CAP); pacjenci, u których guzy mają sygnały HER2 immunohistochemiczne (IHC) 3+, hybrydyzację in situ (ISH) >= 2,0 lub średnią liczbę kopii HER2 >= 6,0 na komórkę, nie kwalifikują się
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN); wyjątek od tej zasady może być dopuszczony w przypadku uczestników z zespołem Gilberta za udokumentowaną zgodą przewodniczącego protokołu
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min przy zastosowaniu zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Negatywny test ciążowy (z surowicy lub moczu) tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny/niemierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1; pacjenci z chorobą wyłącznie kości nie kwalifikują się ze względu na trudności w uzyskaniu serii biopsji kości do analiz korelacyjnych; UWAGA: w przypadku pacjentów z chorobą przerzutową w wątrobie, obciążenia guzem nie należy uważać za znaczące (np. nie więcej niż 30% całkowitej objętości wątroby według oceny lokalnego eksperta/badacza)
• Odpowiednia czynność płuc oceniana na podstawie wysycenia tlenem >= 90% podczas poruszania się i bez konieczności podawania dodatkowego tlenu
• Pacjent musi mieć dostępną zmianę nowotworową inną niż kość, z której można pobrać próbkę seryjnej biopsji gruboigłowej; UWAGA: jeśli próba biopsji początkowej nie powiedzie się (np. nietolerancja pacjenta, nieodpowiednia tkanka), pacjent nadal będzie uznawany za kwalifikującego się do badania; jeśli biopsja gruboigłowa nie jest możliwa, inne metody mogą zostać wcześniej zatwierdzone przez przewodniczącego protokołu/osobę wyznaczoną
• Wpływ niwolumabu, ipilimumabu i entinostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania oraz na czas udziału w badaniu; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) na początku badania; kobiety nie mogą karmić piersią; kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, a także mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji; UWAGA: WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, u której wystąpiła pierwsza miesiączka i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
• Gotowość do dostarczenia próbek tkanek i krwi do obowiązkowych badań translacyjnych
• Gotowość do powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub inną terapię ogólnoustrojową lub radioterapię, lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi lekami, jak poniżej:

  • Chemioterapia < 3 tygodnie przed rejestracją
  • Terapia hormonalna < 2 tygodnie przed rejestracją
  • Terapia celowana (inna niż wymieniona poniżej) < 2 tygodnie przed rejestracją (np. inhibitory kinazy tyrozynowej)
  • Trastuzumab < 6 tygodni przed rejestracją
  • Bewacyzumab < 6 tygodni przed rejestracją
  • Nitrozomoczniki/mitomycyna C < 6 tygodni przed rejestracją
  • Radioterapia < 3 tygodnie przed rejestracją (UWAGA: wcześniej napromieniana zmiana nie może być stosowana jako zmiana docelowa, chyba że istnieją dowody na progresję popromienną)
  • Operacja < 3 tygodnie przed rejestracją
  • Inne zatwierdzone lub badane czynniki < 3 tygodnie przed rejestracją, chyba że przewodniczący protokołu ustali inaczej
  • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej epigenetyczne (np. inhibitory deacetylazy histonowej [HDAC], takie jak entinostat, panobinostat, worinostat, romidepsyna lub środki demetylujące, takie jak 5-azacytydyna lub decytabina) immunomodulujące lub inne inhibitory punktu kontrolnego, powinni być brani pod uwagę wyłącznie po omówieniu z przewodniczącym protokołu
  • Osoby, które nie wyzdrowiały po ostrych zdarzeniach niepożądanych do stopnia < 2 lub do stanu wyjściowego z powodu podanych środków, z wyjątkiem łysienia, chyba że zostały zatwierdzone przez przewodniczącego protokołu
• Znana wrażliwość lub historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym entinostat, niwolumab lub ipilimumab; ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one między innymi pacjentów z chorobami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis, układową chorobą autoimmunologiczną, taką jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), chorobami tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby oraz pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• UWAGA: pacjenci mogą być zapisani, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące )
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem; UWAGA: pacjenci muszą mieć podstawowe wymagania dotyczące poziomu tlenu/nasycenia, jak powyżej
• Pacjenci z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; UWAGA: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu muszą mieć stabilny stan neurologiczny i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) po leczeniu miejscowym (operacja lub radioterapia) przez co najmniej 4 tygodnie, bez konieczności stosowania immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę). ekwiwalenty prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku (stabilna niska dawka deksametazonu dozwolona według uznania kierownika protokołu)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w ocenie badacza ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ środki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią
• Znani pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab)/kwasu rybonukleinowego (RNA) (RNA HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję również nie kwalifikują się (wymagane są podstawowe badania); wynika to z możliwości interakcji farmakokinetycznych z badanymi środkami; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli =< 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Wykluczeni są również pacjenci wymagający jednoczesnego podawania kwasu walproinowego
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania
• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 3 lata przed rejestracją, z wyjątkiem niemelanotycznego raka skóry lub raka in situ dowolnego typu; UWAGA: jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, nie mogą otrzymywać innego specyficznego leczenia raka; każdy nowotwór uważany za łagodny, który nigdy nie wymagał leczenia, może zostać dopuszczony według uznania przewodniczącego protokołu