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Entinostat, Nivolumab et Ipilimumab dans le traitement des patientes atteintes de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être retirées par chirurgie ou d'un cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique

12 septembre 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1 évaluant l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale préliminaire de l'entinostat et du nivolumab avec ou sans ipilimumab dans les tumeurs solides avancées

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose d'entinostat et de nivolumab lorsqu'ils sont administrés avec l'ipilimumab dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides qui se sont propagées à d'autres endroits du corps et qui ne peuvent généralement pas être guéries ou contrôlées par un traitement (métastatiques) ou qui ne peuvent pas être enlevé par chirurgie (non résécable) ou cancer du sein négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) qui s'est propagé de son point d'origine aux tissus ou aux ganglions lymphatiques voisins ou à d'autres parties du corps. Entinostat peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire (localement avancées/métastatiques). L'immunothérapie avec des anticorps monoclonaux, tels que le nivolumab et l'ipilimumab, peut aider le système immunitaire de l'organisme à attaquer le cancer et peut interférer avec la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. L'administration d'entinostat et de nivolumab avec l'ipilimumab peut être plus efficace dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'association d'entinostat et de nivolumab avec ou sans ipilimumab chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées.

II. Déterminer la dose de phase II recommandée (RP2D) de l'association d'entinostat et de nivolumab avec l'ipilimumab chez les sujets atteints de tumeurs solides avancées et confirmer davantage l'innocuité de la thérapie combinée chez les sujets atteints d'un cancer du sein HER2 négatif avancé.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer si le traitement par l'entinostat seul ou en association avec le nivolumab et l'ipilimumab entraîne une augmentation du rapport entre les cellules T effectrices spécifiques de l'antigène tumoral (Teff) et les cellules T régulatrices (Treg) dans les biopsies tumorales par rapport à la valeur initiale.

II. Décrire l'activité anti-tumorale préliminaire de l'entinostat et du nivolumab en association avec ou sans ipilimumab chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

III. Évaluer l'activité anti-tumorale préliminaire dans une cohorte d'expansion de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé traitées au RP2D.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Explorer les changements dans les biomarqueurs liés au système immunitaire (par exemple, l'expression des récepteurs de points de contrôle [PD-1/PD-L1], le nombre de cellules suppressives dérivées de myéloïdes [MDSC], la signature des lymphocytes T inflammatoires, le répertoire des récepteurs des lymphocytes T [TCR] ) dans les biopsies tumorales ou les lymphocytes du sang périphérique (PBL) avant et après le traitement.

II. Corréler les changements dans les biomarqueurs liés au système immunitaire avant et après la thérapie combinée avec la réponse.

III. Mesurer les mutations spécifiques à la tumeur et les néo-antigènes mutants reconnus par les cellules T du patient dans les biopsies tumorales et décrire l'association avec la réponse.

IV. Évaluer les changements de fréquence des lymphocytes T reconnaissant des néo-antigènes mutants spécifiques à la tumeur dans les lymphocytes du sang périphérique (PBL) avant et après le traitement.

V. Évaluer les changements dans l'expression des gènes candidats, y compris les gènes immunitaires de l'azacitidine (AZA) (gènes AIM) dans les tissus malins, le silençage de la méthylation des gènes dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) circulant et les tissus malins avant et après le traitement.

VI. Corréler les résultats pharmacodynamiques (par exemple, l'innocuité, l'efficacité et les modifications de l'état de méthylation des gènes) avec l'exposition à l'entinostat (c'est-à-dire la pharmacocinétique) lorsqu'il est co-administré avec le nivolumab avec ou sans ipilimumab.

VII. Mener des analyses d'association pharmacogénomique pour évaluer l'utilité clinique potentielle des polymorphismes du gène CD86 en tant que déterminants génétiques des événements indésirables à médiation immunitaire.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes.

Les patients reçoivent de l'entinostat par voie orale (PO) les jours -14 et -7 puis hebdomadaire, du nivolumab par voie intraveineuse (IV) en 60 minutes le jour 1 puis toutes les 2 semaines, et de l'ipilimumab IV en 90 minutes le jour 1 puis toutes les 6 semaines pour 4 doses. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie, puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

57

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Escalade de dose : les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces, ou pour lesquels un anti-PD-L1/antigène des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA)-4 est approprié
  • Extension de dose : les patientes doivent avoir un adénocarcinome invasif du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain [HER2]-négatif) qui est localement avancé/métastatique et a progressé malgré le traitement standard ; au moins 1 traitement de chimiothérapie antérieur dans le cadre métastatique et deux lignes d'hormonothérapie (administrées dans le cadre adjuvant ou métastatique) pour les patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs ; REMARQUE : la HER2-négativité sera définie selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) ; les patients dont les tumeurs présentent une immunohistochimie HER2 (IHC) 3+, une hybridation in situ (ISH) >= 2,0 ou un nombre moyen de copies HER2 >= 6,0 signaux par cellule ne sont pas éligibles
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Espérance de vie supérieure à 12 semaines
  • Hémoglobine (HgB) >= 9,0 g/dL
  • Leucocytes >= 3 000/mcL
  • Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
  • Plaquettes >= 100 000/mcL
  • Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; une exception à cela peut être autorisée pour les participants atteints du syndrome de Gilbert avec l'approbation documentée du responsable du protocole
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault modifiée
  • Test de grossesse négatif (sérum ou urine), pour les femmes en âge de procréer uniquement
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable/non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ; les patients atteints d'une maladie uniquement osseuse ne sont pas éligibles en raison des difficultés à obtenir des biopsies osseuses en série pour des analyses corrélatives ; REMARQUE : pour les patients atteints d'une maladie métastatique dans le foie, la charge tumorale ne doit pas être considérée comme significative (par exemple, pas plus de 30 % du volume total du foie, tel qu'évalué par l'examen/investigateur local)
  • Fonction pulmonaire adéquate évaluée par la saturation en oxygène >= 90 % lors de la marche et ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire
  • Le patient doit avoir une lésion tumorale non osseuse accessible à partir de laquelle un échantillon de biopsie au trocart en série peut être obtenu ; REMARQUE : si une biopsie de base est tentée et échoue (par exemple, intolérance du patient, tissu inadéquat), le patient sera toujours considéré comme éligible pour l'étude ; si la biopsie au trocart n'est pas possible, d'autres méthodes peuvent être approuvées à l'avance par le responsable du protocole/la personne désignée
  • Les effets du nivolumab, de l'ipilimumab et de l'entinostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude ; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) au départ ; les femmes ne doivent pas allaiter; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception ; REMARQUE : Un WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques
  • Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang pour la recherche translationnelle obligatoire
  • Volonté de retourner à l'établissement d'inscription pour un suivi
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  • Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une autre thérapie systémique ou une radiothérapie, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés antérieurement comme suit :

    • Chimiothérapie < 3 semaines avant l'inscription
    • Hormonothérapie < 2 semaines avant l'inscription
    • Thérapie ciblée (autre que ci-dessous) < 2 semaines avant l'enregistrement (par exemple, inhibiteurs de la tyrosine kinase)
    • Trastuzumab < 6 semaines avant l'inscription
    • Bevacizumab < 6 semaines avant l'enregistrement
    • Nitrosourées/mitomycine C < 6 semaines avant l'inscription
    • Radiothérapie < 3 semaines avant l'enregistrement (REMARQUE : une lésion précédemment irradiée ne peut pas être utilisée comme lésion cible à moins qu'il n'y ait des preuves de progression post-radique)
    • Chirurgie < 3 semaines avant l'inscription
    • Autres agents approuvés ou expérimentaux < 3 semaines avant l'enregistrement, sauf indication contraire du responsable du protocole
    • Les patients qui ont déjà reçu des épigénétiques (p.
    • Ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables aigus au grade <2 ou au niveau de référence en raison d'agents administrés, à l'exception de l'alopécie, sauf approbation par le responsable du protocole
  • Sensibilité connue ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire entinostat, nivolumab ou ipilimumab ; antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
  • Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (LES), de maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, les maladies inflammatoires de l'intestin (MII), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite auto-immune et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
  • REMARQUE : les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant )
  • Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament ; REMARQUE: les sujets doivent avoir des exigences de niveau d'oxygène / saturation de base comme ci-dessus
  • Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou non traitées ou des métastases leptoméningées sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; REMARQUE : Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées doivent avoir un état neurologique stable et une imagerie par résonance magnétique (IRM) après un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) pendant au moins 4 semaines, sans nécessiter de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude (dexaméthasone à faible dose stable autorisée à la discrétion du responsable du protocole)
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu
  • Les patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; les patients qui ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'anticorps de l'hépatite C (Ac VHC)/acide ribonucléique (ARN) (ARN VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique sont également inéligibles (test de base requis) ; ceux-ci sont dus au potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents de l'étude ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
  • Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses physiologiques de remplacement de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/j d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
  • Les patients nécessitant une administration concomitante d'acide valproïque sont également exclus
  • Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
  • Autre tumeur maligne active = < 3 ans avant l'inscription à l'exception du cancer de la peau non mélanique ou du carcinome in situ de tout type ; REMARQUE : s'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour leur cancer ; toute tumeur maligne considérée comme indolente et qui n'a jamais nécessité de traitement peut être autorisée à la discrétion du responsable du protocole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (entinostat, nivolumab, ipilimumab)
Les patients reçoivent de l'entinostat PO les jours -14 et -7 puis chaque semaine, du nivolumab IV pendant 60 minutes le jour 1 puis toutes les 2 semaines, et de l'ipilimumab IV pendant 90 minutes le jour 1 puis toutes les 6 semaines pour 4 doses. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent une tomodensitométrie comme indiqué cliniquement tout au long de l'essai. Les patients peuvent subir une TEP/CT ou une scintigraphie osseuse tout au long de l'essai. Les patients subissent également une biopsie tissulaire et un prélèvement d'échantillons de sang pendant le dépistage et pendant l'essai.
Biologique: Nivolumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • BMS-936558
  • MDX-1106
  • NIVO
  • ONO-4538
  • Opdivo
  • CMAB819
  • Nivolumab biosimilaire CMAB819
  • MDX 1106
  • MDX1106
  • BMS 936558
  • PAS 206
  • Nivolumab Biosimilaire ABP 206
  • BCD-263
  • Nivolumab biosimilaire BCD-263
  • BMS936558
  • ONO4538
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Biologique: Ipilimumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Anti-Anticorps Monoclonal Antigène-4 Associé aux Lymphocytes T Cytotoxiques
  • BMS-734016
  • Ipilimumab biosimilaire CS1002
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
  • MDX010
  • BMS734016
  • BMS 734016
  • MDX 010
Médicament: Entinostat
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Inhibiteur d'HDAC SNDX-275
  • MS 27-275
  • MS-275
  • SNDX-275
  • MS275
  • SNDX275
Autre: Étude pharmacogénomique
Études corrélatives
Autres noms:
  • PHARMACOGÉNOMIQUE
Procédure: Tomographie par émission de positrons
Subir une TEP/TDM
Autres noms:
  • Imagerie médicale, Tomographie par émission de positrons
  • ANIMAUX
  • TEP-scan
  • Scan de tomographie par émission de positrons
  • Tomographie par émission de positrons
  • PT
  • Tomographie par émission de positrons (procédure)
Procédure: Scanner osseux
Passer une scintigraphie osseuse
Autres noms:
  • Scintigraphie osseuse
Procédure: Tomodensitométrie
Subir une tomodensitométrie ou une TEP/TDM
Autres noms:
  • TDM
  • CHAT
  • Scanner
  • Tomographie axiale informatisée
  • Tomographie assistée par ordinateur
  • Tomodensitométrie
  • tomographie
  • Tomographie axiale informatisée (procédure)
  • Tomodensitométrie (TDM)
  • Scan de chat diagnostique
  • Type de service de scan de chat diagnostique
Autre: Échantillon de sang
Se soumettre à un prélèvement d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Prise de sang
  • Du sang
  • Échantillon de sang
Procédure: Procédure de biopsie
Subir une biopsie tissulaire
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE
  • Biopsie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des effets indésirables de l'entinostat et du nivolumab en association avec l'ipilimumab
Délai: Jusqu'à 100 jours après la dernière dose de nivolumab
Classé selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 5.0. L'innocuité et la tolérabilité seront analysées en fonction de l'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoire spécifiques (pire grade) dans chaque bras. Les toxicités seront tabulées par type et grade pour toutes les doses et présentées en utilisant des fréquences et des pourcentages basés sur le CTCAE v5.0. La proportion de toxicités limitant la dose à chaque niveau de dose sera rapportée avec des intervalles de confiance exacts à 95 %.
Jusqu'à 100 jours après la dernière dose de nivolumab

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements dans le rapport des lymphocytes T effecteurs (Teff) aux lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les biopsies tumorales
Délai: Ligne de base jusqu'à 2 semaines après l'entinostat
Mesuré par coloration immunohistochimique (IHC) d'échantillons de tumeurs inclus en paraffine. Les changements seront traités comme une variable continue et résumés avec des statistiques descriptives. Les changements seront également représentés graphiquement à l'aide de tracés exploratoires (par ex. bar plots, boxplots) et les moyennes seront estimées avec des intervalles de confiance à 95 %. Un test t apparié ou un test de rang signé de Wilcoxon non paramétrique peut être utilisé pour déterminer si les données montrent ou non des signes de changements par rapport à la ligne de base.
Ligne de base jusqu'à 2 semaines après l'entinostat
Taux de réponse objectif
Délai: Jusqu'à 5 ans
Défini comme le nombre total de patientes avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) divisé par le nombre total de patientes dans la population d'intérêt (cohorte d'expansion de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé). L'évaluation de la tumeur sera basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 et les critères de réponse immunitaire (irRC).
Jusqu'à 5 ans
Taux de contrôle de la maladie (cohorte d'expansion de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé)
Délai: Jusqu'à 5 ans
Défini comme le pourcentage de patients qui ont obtenu une RC, une RP ou une maladie stable (SD) parmi tous les patients évaluables en réponse basés sur RECIST v1.1 et irRC. Estimé par le nombre de patients qui obtiennent une réponse confirmée plus le nombre de patients dont la maladie est stable pendant au moins 6 mois divisé par le nombre total de patients évaluables.
Jusqu'à 5 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Délai entre le début du traitement et le moment de la progression de la maladie ou du décès, selon la première éventualité, évalué à 6 mois
Défini comme la proportion de patientes restant en vie et sans progression de la maladie (cohorte d'expansion de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé). Des intervalles de confiance binomiaux exacts à 95 % seront fournis. La distribution de la SSP, la durée de la réponse et la durée de la maladie stable seront décrites à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, si cela est justifié. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé dans la portion d'escalade de dose traitées à la dose de phase 2 recommandée (RP2D), le cas échéant, seront regroupées avec les patientes de la cohorte d'expansion de dose pour ces analyses.
Délai entre le début du traitement et le moment de la progression de la maladie ou du décès, selon la première éventualité, évalué à 6 mois
Durée de la réponse globale (cohorte élargie de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé)
Délai: Les critères de mesure du temps sont remplis pour la RC ou la RP (selon celui qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou progressive est objectivement documentée ou le décès, évalué jusqu'à 5 ans
La durée de la réponse sera décrite à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, si nécessaire. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé dans la portion d'augmentation de dose traitée au RP2D, le cas échéant, seront regroupées avec les patientes de la cohorte d'expansion de dose pour ces analyses.
Les critères de mesure du temps sont remplis pour la RC ou la RP (selon celui qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou progressive est objectivement documentée ou le décès, évalué jusqu'à 5 ans
Durée de la maladie stable (cohorte d'expansion de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé)
Délai: Les critères de mesure du temps sont remplis pour le SD jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou progressive est objectivement documentée ou le décès, évalué jusqu'à 5 ans
Basé sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 et les critères de réponse liés à l'immunité (irRC). La durée de la maladie stable sera décrite à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, si nécessaire. Les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé dans la portion d'augmentation de dose traitée au RP2D, le cas échéant, seront regroupées avec les patientes de la cohorte d'expansion de dose pour ces analyses.
Les critères de mesure du temps sont remplis pour le SD jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou progressive est objectivement documentée ou le décès, évalué jusqu'à 5 ans

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications du nombre de cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) dans le sang périphérique et les biopsies tumorales
Délai: Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Mesuré par cytométrie en flux avant et après le traitement. Résumé avec des statistiques descriptives et affiché graphiquement par des parcelles exploratoires pour l'ensemble et par type de tumeur si nécessaire. Les changements seront estimés sous la forme d'un changement de rapport (post/pré) et les données seront transformées en journal, le cas échéant. La différence entre la pré- et la post-thérapie sera explorée à l'aide de tests t appariés ou de tests de classement signés de Wilcoxon, selon le cas, pour les variables continues et du test de McNemar pour les variables dichotomiques ou catégorielles. Les distributions des paramètres immunitaires entre les répondeurs cliniques et les non-répondeurs seront évaluées et affichées graphiquement à l'aide de boîtes à moustaches.
Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Expression post-thérapie combinée des inhibiteurs de points de contrôle (PD-1/PD-L1) dans les biopsies tumorales
Délai: Jusqu'à 8 semaines
Mesuré par immunohistochimie (IHC). Résumé avec des statistiques descriptives et affiché graphiquement par des parcelles exploratoires pour l'ensemble et par type de tumeur si nécessaire. Les changements seront estimés sous la forme d'un changement de rapport (post/pré) et les données seront transformées en journal, le cas échéant. La différence entre la pré- et la post-thérapie sera explorée à l'aide de tests t appariés ou de tests de classement signés de Wilcoxon, selon le cas, pour les variables continues et du test de McNemar pour les variables dichotomiques ou catégorielles. Les distributions des paramètres immunitaires entre les répondeurs cliniques et les non-répondeurs seront évaluées et affichées graphiquement à l'aide de boîtes à moustaches.
Jusqu'à 8 semaines
Modifications d'autres biomarqueurs liés au système immunitaire (par exemple, rapport des cellules T effectrices : cellules T régulatrices, signature des cellules T inflammatoires, répertoire des récepteurs des cellules T [TCR]) dans les biopsies tumorales ou les lymphocytes du sang périphérique (PBL) avant et après le traitement
Délai: Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Résumé avec des statistiques descriptives et affiché graphiquement par des parcelles exploratoires pour l'ensemble et par type de tumeur si nécessaire. Les changements seront estimés sous la forme d'un changement de rapport (post/pré) et les données seront transformées en journal, le cas échéant. La différence entre la pré- et la post-thérapie sera explorée à l'aide de tests t appariés ou de tests de classement signés de Wilcoxon, selon le cas, pour les variables continues et du test de McNemar pour les variables dichotomiques ou catégorielles. Les distributions des paramètres immunitaires entre les répondeurs cliniques et les non-répondeurs seront évaluées et affichées graphiquement à l'aide de boîtes à moustaches.
Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Mutations spécifiques à la tumeur et néo-antigènes mutants reconnus par les lymphocytes T du patient dans les biopsies tumorales
Délai: Jusqu'à 8 semaines
Mesuré par séquençage de l'exome entier.
Jusqu'à 8 semaines
Changements dans la fréquence des lymphocytes T reconnaissant des néo-antigènes mutants spécifiques à la tumeur dans les biopsies tumorales avant et après le traitement
Délai: Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Modifications de la réexpression du gène candidat dans les tissus malins, inhibition de la méthylation des gènes dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) circulant et les tissus malins avant et après le traitement
Délai: Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Les changements seront estimés comme un changement de rapport (post/pré) et les données seront transformées en log, le cas échéant, pour induire une symétrie et stabiliser la variabilité. La différence entre la pré- et la post-thérapie sera explorée à l'aide de tests t appariés ou de tests de classement signés de Wilcoxon, selon le cas, pour les variables continues et du test de McNemar pour les variables dichotomiques ou catégorielles. Les distributions des paramètres immunitaires entre les répondeurs cliniques et les non-répondeurs seront évaluées et affichées graphiquement à l'aide de boîtes à moustaches. Modification de ces paramètres avec la réponse tumorale évaluée à l'aide du test de tendance de Jonckheere-Terpstra, du test de somme des rangs de Wilcoxon ainsi que de la régression logistique, le cas échéant.
Ligne de base jusqu'à 8 semaines
Résultats pharmacodynamiques (par exemple, sécurité, efficacité et modifications de l'état de méthylation des gènes) avec l'exposition à l'entinostat lorsqu'il est co-administré avec nivolumab avec ou sans ipilimumab
Délai: Jusqu'à 5 ans
L'association de la ligne de base et de la modification de ces paramètres avec la réponse clinique sera évaluée à l'aide des tests de somme des rangs de Wilcoxon.
Jusqu'à 5 ans
Polymorphismes du gène CD86 en tant que déterminants génétiques des événements indésirables à médiation immunitaire
Délai: Jusqu'à 8 semaines
Des analyses d'association pharmacogénomique seront effectuées à l'aide du test exact de Fisher ou du test de tendance de Cochran-Armitage pour explorer l'utilité clinique potentielle des polymorphismes du gène CD86 en tant que déterminants génétiques des événements indésirables à médiation immunitaire. Des méthodes telles que la régression logistique ou proportionnelle des risques seront probablement utilisées pour ces analyses, le cas échéant.
Jusqu'à 8 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Roisin M Connolly, JHU Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center LAO

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

12 février 2016

Achèvement primaire (Réel)

22 avril 2021

Achèvement de l'étude (Estimé)

11 septembre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 mai 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 mai 2015

Première publication (Estimé)

25 mai 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 septembre 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 septembre 2026

Dernière vérification

1 septembre 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2015-00741 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • UM1CA186691 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • UM1CA186690 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • UM1CA186717 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • SKCCC J15221
  • L9844
  • J15221
  • 9844 (Autre identifiant: CTEP)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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