Entinostat, nivolumab e ipilimumab no tratamento de pacientes com tumores sólidos que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia ou câncer de mama HER2-negativo localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Escalonamento de dose: os pacientes devem ter tumor sólido maligno confirmado histologicamente ou citologicamente que seja metastático ou irressecável e para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes, ou para os quais antígeno anti-PD-L1/linfócito T citotóxico (CTLA)-4 é apropriado
• Expansão da dose: os pacientes devem ter adenocarcinoma invasivo da mama confirmado histológica ou citologicamente (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 [HER2]-negativo) que é localmente avançado/metastático e progrediu apesar da terapia padrão; pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior no cenário metastático e duas linhas de terapia hormonal (administrada no cenário adjuvante ou metastático) para pacientes com doença receptora hormonal positiva; OBSERVAÇÃO: a negatividade de HER2 será definida de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP); pacientes cujos tumores têm imuno-histoquímica HER2 (IHC) 3+, hibridização in situ (ISH) >= 2,0 ou número médio de cópias HER2 >= 6,0 sinais por célula não são elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 70%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); uma exceção a isso pode ser permitida para participantes com síndrome de Gilbert com aprovação documentada pelo presidente do protocolo
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min usando a fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Teste de gravidez negativo (soro ou urina), apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável/não mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; pacientes com doença apenas óssea não são elegíveis devido a dificuldades em obter biópsias ósseas seriadas para análises correlativas; OBSERVAÇÃO: para pacientes com doença metastática no fígado, a carga tumoral não deve ser considerada significativa (por exemplo, não mais que 30% do volume total do fígado, conforme avaliado pela revisão/investigador local)
• Função pulmonar adequada avaliada pela saturação de oxigênio >= 90% ao deambular e não necessitar de oxigênio suplementar
• O paciente deve ter uma lesão tumoral não óssea acessível a partir da qual possa ser obtida amostra de biópsia seriada; OBSERVAÇÃO: se a biópsia de linha de base for tentada e não for bem-sucedida (por exemplo, intolerância do paciente, tecido inadequado), o paciente ainda será considerado elegível para o estudo; se a biópsia central não for possível, outros métodos podem ser aprovados antecipadamente pelo presidente do protocolo/pessoa designada
• Os efeitos de nivolumab, ipilimumab e entinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e pela duração da participação no estudo; WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) no início do estudo; as mulheres não devem estar amamentando; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos) não precisam de contracepção; NOTA: Um WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para pesquisa translacional obrigatória
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia ou outra terapia sistêmica ou radioterapia, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente, como segue:

  • Quimioterapia < 3 semanas antes do registro
  • Terapia hormonal < 2 semanas antes do registro
  • Terapia direcionada (exceto abaixo) < 2 semanas antes do registro (por exemplo, inibidores de tirosina quinase)
  • Trastuzumabe < 6 semanas antes do registro
  • Bevacizumabe < 6 semanas antes do registro
  • Nitrosureias/mitomicina C < 6 semanas antes do registro
  • Radioterapia < 3 semanas antes do registro (NOTA: uma lesão previamente irradiada não pode ser usada como lesão-alvo, a menos que haja evidência de progressão pós-radiação)
  • Cirurgia < 3 semanas antes do registro
  • Outros agentes aprovados ou em investigação < 3 semanas antes do registro, a menos que indicado de outra forma pelo presidente do protocolo
  • Pacientes que receberam inibidores epigenéticos anteriores (por exemplo, histona desacetilase [HDAC] como entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsina ou agentes desmetilantes, como 5-azacitidina ou decitabina) imunomoduladores ou outros inibidores de checkpoint só devem ser considerados após discussão com o presidente do protocolo
  • Aqueles que não se recuperaram de eventos adversos agudos para grau < 2 ou basal devido a agentes administrados, com exceção de alopecia, a menos que aprovado pelo presidente do protocolo
• Sensibilidade conhecida ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante entinostat, nivolumab ou ipilimumab; história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, entre outros, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite autoimune e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• NOTA: os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante )
• Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas; OBSERVAÇÃO: os indivíduos devem ter requisitos de nível de oxigênio/saturação de linha de base conforme acima
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou não tratadas ou metástases leptomeníngeas são excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; NOTA: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas devem apresentar estado neurológico estável e ressonância magnética (RM) após terapia local (cirurgia ou radiação) por pelo menos 4 semanas, sem necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo (baixa dose estável de dexametasona permitida a critério do presidente do protocolo)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, no julgamento do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; pacientes com teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou anticorpo para hepatite C (HCV Ab)/ácido ribonucleico (RNA) (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica também são inelegíveis (teste inicial necessário); isso se deve ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes do estudo; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que requerem administração concomitante de ácido valpróico também são excluídos
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo
• Outra neoplasia ativa =< 3 anos antes do registro, exceto câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ de qualquer tipo; NOTA: se houver história de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia pode ser permitida a critério do presidente do protocolo