Энтиностат, ниволумаб и ипилимумаб в лечении пациентов с солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем, или местнораспространенным или метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы

Критерии включения:

• Повышение дозы: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной, и для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не эффективны, или для которых анти-PD-L1/цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген (CTLA)-4 подходит
• Увеличение дозы: у пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная инвазивная аденокарцинома молочной железы (отрицательная по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека [HER2]), которая является местнораспространенной/метастатической и прогрессирует, несмотря на стандартную терапию; по крайней мере, 1 предшествующий режим химиотерапии при метастазах и две линии гормональной терапии (назначаемые в адъювантных или метастатических условиях) для пациентов с гормон-рецептор-позитивным заболеванием; ПРИМЕЧАНИЕ. HER2-отрицательность будет определяться в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Колледжа американских патологов (CAP); пациенты, опухоли которых имеют иммуногистохимию HER2 (IHC) 3+, гибридизацию in situ (ISH) >= 2,0 или среднее число копий HER2 >= 6,0 сигналов на клетку, не подходят
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (по Карновскому >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Гемоглобин (HgB) >= 9,0 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); исключение из этого правила может быть разрешено для участников с синдромом Жильбера с документально подтвержденного разрешения руководителя протокола
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин по модифицированной формуле Кокрофта-Голта
• Отрицательный (сыворотка или моча) тест на беременность, только для женщин детородного возраста
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое/неизмеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; пациенты с поражением только костей не подходят из-за трудностей с получением серийных биопсий костей для коррелятивных анализов; ПРИМЕЧАНИЕ: у пациентов с метастазами в печень опухолевая нагрузка не должна считаться значительной (например, не более 30% от общего объема печени по оценке местного эксперта/исследователя).
• Адекватная функция легких, оцениваемая по насыщению кислородом >= 90% при ходьбе и не требующая дополнительного кислорода
• У пациента должно быть доступное некостное опухолевое поражение, из которого можно получить серийный образец толстой биопсии; ПРИМЕЧАНИЕ: если попытка исходной биопсии оказалась безуспешной (например, непереносимость пациентом, неадекватность ткани), пациент по-прежнему будет считаться подходящим для исследования; если основная биопсия невозможна, другие методы могут быть одобрены заранее руководителем протокола или уполномоченным лицом.
• Влияние ниволумаба, ипилимумаба и энтиностата на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. и на время участия в исследовании; WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) на исходном уровне; женщины не должны кормить грудью; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией) не нуждаются в контрацепции; ПРИМЕЧАНИЕ. WOCBP определяется как любая женщина, у которой наступило менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
• Готовность предоставить образцы тканей и крови для обязательного трансляционного исследования
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или другую системную терапию или лучевую терапию, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за ранее введенных агентов, как указано ниже:

  • Химиотерапия < 3 недель до регистрации
  • Гормональная терапия < 2 недель до регистрации
  • Таргетная терапия (кроме указанной ниже) менее чем за 2 недели до регистрации (например, ингибиторы тирозинкиназы)
  • Трастузумаб < 6 недель до регистрации
  • Бевацизумаб < 6 недель до регистрации
  • Нитромочевина/митомицин С < 6 недель до регистрации
  • Лучевая терапия менее чем за 3 недели до регистрации (ПРИМЕЧАНИЕ: ранее облученное поражение нельзя использовать в качестве целевого поражения, если нет признаков постлучевого прогрессирования)
  • Операция < 3 недель до регистрации
  • Другие одобренные или исследуемые агенты менее чем за 3 недели до регистрации, если иное не указано руководителем протокола
  • Пациенты, которые ранее получали эпигенетические (например, ингибиторы гистондеацетилазы [HDAC], такие как энтиностат, панобиностат, вориностат, ромидепсин или деметилирующие агенты, такие как 5-азацитидин или децитабин) иммуномодулирующие или другие ингибиторы контрольных точек, должны рассматриваться только после обсуждения с руководителем протокола.
  • Те, кто не оправился от острых нежелательных явлений до степени < 2 или исходного уровня из-за введенных агентов, за исключением алопеции, если это не одобрено руководителем протокола.
• Известная чувствительность или история аллергических реакций, связанных с соединениями аналогичного химического или биологического состава, энтиностатом, ниволумабом или ипилимумабом; история тяжелой реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; к ним относятся, помимо прочего, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией, системными аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, следует исключить склеродермию, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит и пациентов с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• ПРИМЕЧАНИЕ: пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события). )
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками; ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты должны иметь базовые требования к уровню кислорода/сатурации, как указано выше.
• Пациенты с активными или нелеченными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами исключаются из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг должны иметь стабильный неврологический статус и результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) после местной терапии (хирургической или лучевой) в течение не менее 4 недель без необходимости введения иммунодепрессивных доз системных кортикостероидов (> 10 мг/день). эквиваленты преднизона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата (стабильная низкая доза дексаметазона разрешена по усмотрению руководителя протокола)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; пациенты с положительным тестом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или антитела к гепатиту С (HCV Ab)/рибонуклеиновая кислота (РНК) (РНК ВГС), указывающие на острую или хроническую инфекцию, также не соответствуют требованиям (требуется базовое тестирование); это связано с возможностью фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми агентами; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Также исключаются пациенты, которым требуется одновременное введение вальпроевой кислоты.
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Другое активное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации, за исключением немеланотического рака кожи или карциномы in situ любого типа; ПРИМЕЧАНИЕ: если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение своего рака; любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующее терапии, может быть разрешено по усмотрению руководителя протокола