Entinostat, nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que son metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía o cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Aumento de la dosis: los pacientes deben tener un tumor maligno sólido confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o no resecable y para quienes no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas, o para quienes anti-PD-L1/antígeno de linfocitos T citotóxicos (CTLA)-4 es apropiado
• Expansión de la dosis: los pacientes deben tener un adenocarcinoma invasivo de mama confirmado histológica o citológicamente (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2] negativo) que sea localmente avanzado/metastásico y haya progresado a pesar de la terapia estándar; al menos 1 régimen de quimioterapia previo en el entorno metastásico y dos líneas de terapia hormonal (administradas en el entorno adyuvante o metastásico) para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos; NOTA: La negatividad para HER2 se definirá según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP); los pacientes cuyos tumores tienen inmunohistoquímica (IHC) de HER2 3+, hibridación in situ (ISH) >= 2,0 o un número promedio de copias de HER2 >= 6,0 señales por célula no son elegibles
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); se puede permitir una excepción a esto para los participantes con el síndrome de Gilbert con la aprobación documentada del presidente del protocolo
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min utilizando la fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo negativa (suero u orina), solo para mujeres en edad fértil
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable/no medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; los pacientes con enfermedad solo ósea no son elegibles debido a las dificultades para obtener biopsias óseas seriadas para análisis correlativos; NOTA: para los pacientes con enfermedad metastásica en el hígado, la carga tumoral no debe considerarse significativa (p. ej., no más del 30 % del volumen hepático total según la evaluación del investigador/revisor local)
• Función pulmonar adecuada evaluada por saturación de oxígeno >= 90 % al deambular y no requerir oxígeno suplementario
• El paciente debe tener una lesión tumoral no ósea accesible de la que se pueda obtener una muestra de biopsia central en serie; NOTA: si se intenta una biopsia inicial y no se tiene éxito (p. ej., intolerancia del paciente, tejido inadecuado), el paciente aún será considerado elegible para el estudio; si la biopsia central no es posible, el presidente del protocolo o la persona designada pueden aprobar otros métodos con anticipación
• Se desconocen los efectos de nivolumab, ipilimumab y entinostat en el feto humano en desarrollo; por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. y por la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) al inicio del estudio; las mujeres no deben estar amamantando; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, las que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción; NOTA: Una WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para la investigación traslacional obligatoria
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia u otra terapia sistémica o radioterapia, o aquellos que no se han recuperado de eventos adversos debidos a agentes administrados anteriormente de la siguiente manera:

  • Quimioterapia < 3 semanas antes del registro
  • Terapia hormonal < 2 semanas antes del registro
  • Terapia dirigida (distinta de las siguientes) < 2 semanas antes del registro (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa)
  • Trastuzumab < 6 semanas antes del registro
  • Bevacizumab < 6 semanas antes del registro
  • Nitrosoureas/mitomicina C < 6 semanas antes del registro
  • Radioterapia < 3 semanas antes del registro (NOTA: una lesión previamente irradiada no puede usarse como lesión diana a menos que haya evidencia de progresión posterior a la radiación)
  • Cirugía < 3 semanas antes del registro
  • Otros agentes aprobados o en investigación < 3 semanas antes del registro a menos que el presidente del protocolo indique lo contrario
  • Los pacientes que hayan recibido antes inmunomoduladores epigenéticos (p. ej., inhibidores de la histona desacetilasa [HDAC] como entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsina o agentes desmetilantes como 5-azacitidina o decitabina) u otros inhibidores de puntos de control solo deben ser considerados después de discutirlo con el presidente del protocolo.
  • Aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos agudos a un grado < 2 o al inicio debido a los agentes administrados, con excepción de la alopecia, a menos que lo apruebe el presidente del protocolo.
• Sensibilidad conocida o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar entinostat, nivolumab o ipilimumab; antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, se deben excluir la esclerodermia, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la hepatitis autoinmune y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• NOTA: los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante). )
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos; NOTA: los sujetos deben tener requisitos de nivel de saturación/oxígeno de referencia como se indicó anteriormente
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o no tratadas o metástasis leptomeníngeas están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; NOTA: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas deben tener un estado neurológico estable e imágenes por resonancia magnética (IRM) después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 4 semanas, sin necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día). equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio (dosis bajas estables de dexametasona permitidas a discreción del presidente del protocolo)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, a juicio del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; los pacientes que tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab)/ácido ribonucleico (ARN) (VHC ARN) que indica una infección aguda o crónica tampoco son elegibles (se requiere una prueba de referencia); esto se debe al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes del estudio; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si =< 10 mg/día de equivalentes de prednisona; se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• También se excluyen los pacientes que requieren la administración concomitante de ácido valproico.
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Otra neoplasia maligna activa = < 3 años antes del registro con la excepción de cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ de cualquier tipo; NOTA: si hay antecedentes de malignidad previa, no debe estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer; cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido terapia puede permitirse a discreción del presidente del protocolo