Entinostat, Nivolumab og Ipilimumab til behandling af patienter med solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi eller lokalt avanceret eller metastatisk HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Dosiseskalering: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvem der enten ikke eksisterer standard helbredende eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive, eller for hvem anti-PD-L1/cytotoksisk T-lymfocytantigen (CTLA)-4 er passende
• Dosisudvidelse: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasivt adenokarcinom i brystet (human epidermal vækstfaktor receptor 2 [HER2]-negativ), som er lokalt fremskreden/metastatisk og har udviklet sig trods standardbehandling; mindst 1 tidligere kemoterapibehandling i metastaserende omgivelser og to linier af hormonbehandling (adjuverende eller metastatisk) til patienter med hormonreceptor-positiv sygdom; BEMÆRK: HER2-negativitet vil blive defineret i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer; patienter, hvis tumorer har HER2 immunhistokemi (IHC) 3+, in situ hybridisering (ISH) >= 2,0 eller gennemsnitligt HER2 kopiantal >= 6,0 signaler pr. celle, er ikke kvalificerede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Hæmoglobin (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); en undtagelse herfra kan tillades for deltagere med Gilberts syndrom med dokumenteret godkendelse af protokolformanden
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min ved brug af den modificerede Cockcroft-Gault formel
• Negativ (serum eller urin) graviditetstest, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar/ikke-målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1; patienter med knoglesygdom er ikke kvalificerede på grund af vanskeligheder med at opnå serielle knoglebiopsier til korrelative analyser; BEMÆRK: for patienter med metastatisk sygdom i leveren, bør tumorbyrden ikke anses for at være signifikant (f.eks. til højst 30 % af det samlede levervolumen som vurderet af lokal review/investigator)
• Tilstrækkelig lungefunktion vurderet ved iltmætning >= 90 % ved ambulering og uden behov for supplerende ilt
• Patienten skal have en tilgængelig ikke-knogletumorlæsion, hvorfra seriel kernebiopsiprøve kan udtages; BEMÆRK: hvis baseline biopsi forsøges og er mislykket (f.eks. patientintolerance, utilstrækkeligt væv), vil patienten stadig blive betragtet som kvalificeret til undersøgelsen; hvis kernebiopsi ikke er mulig, kan andre metoder godkendes på forhånd af protokolformand/-udpeget
• Effekten af ​​nivolumab, ipilimumab og entinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen; WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) ved baseline; kvinder må ikke amme; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd) behøver ikke prævention; BEMÆRK: En WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til obligatorisk translationel forskning
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi eller anden systemisk terapi eller strålebehandling, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere administrerede midler som følger:

  • Kemoterapi < 3 uger før tilmelding
  • Hormonbehandling < 2 uger før registrering
  • Målrettet behandling (andre end nedenfor) < 2 uger før registrering (f.eks. tyrosinkinasehæmmere)
  • Trastuzumab < 6 uger før registrering
  • Bevacizumab < 6 uger før registrering
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 uger før registrering
  • Strålebehandling < 3 uger før registrering (BEMÆRK: en tidligere bestrålet læsion må ikke bruges som mållæsion, medmindre der er tegn på progression efter stråling)
  • Operation < 3 uger før registrering
  • Andre godkendte eller forsøgsmidler < 3 uger før registrering, medmindre andet er angivet af protokolformanden
  • Patienter, der tidligere har fået epigenetiske (f.eks. histon-deacetylase [HDAC]-hæmmere såsom entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsin eller demethylerende midler såsom 5-azacitidin eller decitabin) immunmodulerende eller andre checkpoint-hæmmere, bør kun overvejes efter drøftelse med protokolformanden.
  • De, der ikke er kommet sig efter akutte bivirkninger til grad < 2 eller baseline på grund af indgivne midler, med undtagelse af alopeci, medmindre det er godkendt af protokolformanden
• Kendt følsomhed over for eller historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning entinostat, nivolumab eller ipilimumab; anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk autoimmun sygdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa, autoimmun hepatitis og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• BEMÆRK: patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse) )
• Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet; BEMÆRK: forsøgspersoner skal have baseline krav til ilt/mætningsniveau som ovenfor
• Patienter med aktive eller ubehandlede hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; BEMÆRK: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser skal have stabil neurologisk status og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i mindst 4 uger uden behov for immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag). prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration (stabil lavdosis dexamethason tilladt efter protokolstolens skøn)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter investigators vurdering ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi midlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; patienter, der har en positiv test for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-antistof (HCV Ab)/ribonukleinsyre (RNA) (HCV RNA), der indikerer akut eller kronisk infektion, er også udelukket (baselinetest er påkrævet); disse er på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelsesmidlerne; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der kræver samtidig administration af valproinsyre, er også udelukket
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet
• En anden aktiv malignitet =< 3 år før registrering med undtagelse af ikke-melanotisk hudkræft eller carcinoma-in-situ af enhver type; BEMÆRK: hvis der er en historie med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling for deres kræft; enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling, kan tillades efter protokolstolens skøn