Entinostat, Nivolumab 및 Ipilimumab은 전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 고형 종양 또는 국소 진행성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자 치료에 사용

포함 기준:

• 용량 증량: 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 고형 종양 악성 종양이 있어야 하며 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않거나 항 PD-L1/세포독성 T-림프구 항원이 있는 환자 (CTLA)-4가 적당하다
• 용량 확장: 환자는 국소 진행성/전이성이며 표준 요법에도 불구하고 진행된 유방의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 침윤성 선암(인간 표피 성장 인자 수용체 2[HER2] 음성)이 있어야 합니다. 전이성 환경에서 최소 1가지의 이전 화학요법 및 호르몬 수용체 양성 질환이 있는 환자를 위한 2가지 라인의 호르몬 요법(보조 또는 전이성 환경에서 투여됨); 참고: HER2 음성은 미국 임상종양학회(ASCO)-미국 병리학자 대학(CAP) 지침에 따라 정의됩니다. 종양이 HER2 면역조직화학(IHC) 3+, 제자리 혼성화(ISH) >= 2.0 또는 세포당 평균 HER2 카피 수 >= 6.0 신호를 갖는 환자는 적격하지 않습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1(Karnofsky >= 70%)
• 12주 이상의 기대 수명
• 헤모글로빈(HgB) >= 9.0g/dL
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN); 이에 대한 예외는 의정서 의장의 문서화된 승인을 받은 길버트 증후군 참가자에게 허용될 수 있습니다.
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 2.5 x 기관 ULN
• 수정된 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 정상적인 기관 한도 내의 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분
• 음성(혈청 또는 소변) 임신 검사, 가임기 여성 전용
• 환자는 RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 1.1에 따라 측정 가능하거나 평가 가능/측정 불가능 질병이 있어야 합니다. 뼈만 있는 질병이 있는 환자는 상관 분석을 위한 일련의 뼈 생검을 얻는 것이 어렵기 때문에 자격이 없습니다. 참고: 간에서 전이성 질환이 있는 환자의 경우 종양 부담이 유의미한 것으로 간주되지 않아야 합니다(예: 현지 검토/조사자가 평가한 총 간 부피의 30% 이하).
• 걸을 때 산소 포화도 >= 90%로 평가되고 보충 산소가 필요하지 않은 적절한 폐 기능
• 환자는 일련의 코어 생검 표본을 얻을 수 있는 접근 가능한 비골 종양 병변이 있어야 합니다. 참고: 기준선 생검이 시도되고 실패한 경우(예: 환자 편협, 부적절한 조직) 환자는 여전히 연구 대상으로 간주됩니다. 코어 생검이 가능하지 않은 경우 프로토콜 의장/지명인이 사전에 다른 방법을 승인할 수 있습니다.
• 인간 태아 발달에 대한 니볼루맙, 이필리무맙 및 엔티노스타트의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 이 임상시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성(WOCBP)과 남성은 연구에 참여하기 전에 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 기간 동안; WOCBP는 기준선에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[HCG]의 동등한 단위)를 가져야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. 가임 여성이 아닌 여성(즉, 폐경 후 또는 외과적 불임 및 무정자 남성)은 피임이 필요하지 않습니다. 참고: WOCBP는 초경을 경험했고 외과적 불임 수술(자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 받지 않았거나 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월 동안의 무월경으로 임상적으로 정의됩니다.
• 필수 중개 연구를 위한 조직 및 혈액 샘플 제공 의향
• 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 의향
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 화학 요법, 기타 전신 요법 또는 방사선 요법을 받은 적이 있는 환자 또는 이전에 투여한 다음과 같은 약제로 인해 이상 반응이 회복되지 않은 환자:

  • 화학 요법 < 등록 전 3주
  • 호르몬 요법 < 등록 전 2주
  • 등록 전 2주 미만의 표적 요법(아래 이외)(예: 티로신 키나제 억제제)
  • 트라스투주맙 < 등록 전 6주
  • 베바시주맙 < 등록 전 6주
  • 니트로소우레아/미토마이신 C < 등록 전 6주
  • 등록 전 3주 미만의 방사선 요법(참고: 방사선 조사 후 진행의 증거가 없는 한 이전에 방사선 조사된 병변을 표적 병변으로 사용할 수 없음)
  • 수술 < 등록 전 3주
  • 의정서 의장이 달리 명시하지 않는 한 등록 전 3주 미만의 기타 승인된 또는 시험용 제제
  • 이전에 후생유전학적(예: 엔티노스타트, 파노비노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신과 같은 히스톤 데아세틸라제[HDAC] 억제제 또는 5-아자시티딘 또는 데시타빈과 같은 탈메틸화제) 면역조절제 또는 기타 체크포인트 억제제를 투여받은 환자는 프로토콜 의장과 논의한 후에만 고려되어야 합니다.
  • 의정서 의장이 승인하지 않는 한, 탈모증을 제외하고 투여된 제제로 인해 급성 부작용으로부터 등급 < 2 또는 베이스라인으로 회복되지 않은 자
• 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 엔티노스타트, 니볼루맙 또는 이필리무맙의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 알려진 민감성 또는 병력; 단클론 항체에 대한 심각한 과민 반응의 병력
• 활동성 자가면역 질환이 있거나 재발 가능성이 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 전신 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있으므로 제외해야 합니다. 여기에는 면역 관련 신경계 질환, 다발성 경화증, 자가면역(탈수초성) 신경병증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 전신 자가면역 질환, 결합 조직 질환, 경피증, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역 간염, 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 환자는 제외해야 합니다. 백반증 환자, 생리학적 코르티코스테로이드를 포함한 대체 호르몬으로 관리되는 갑상선염을 포함한 내분비 결핍증이 적격입니다. 류마티스 관절염 및 기타 관절병증이 있는 환자, 국소 약물로 조절되는 쇼그렌 증후군 및 건선 환자 및 항핵항체(ANA), 항갑상선 항체와 같은 양성 혈청이 있는 환자는 표적 장기 침범의 존재 및 전신 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다. 그러나 그렇지 않으면 자격이 있어야합니다
• 참고: 환자는 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태(촉진 사건 )
• 증상이 있거나 의심되는 약물 관련 폐 독성의 감지 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환이 있는 피험자 참고: 피험자는 위와 같은 기본 산소/포화도 수준 요구 사항을 충족해야 합니다.
• 활동성 또는 치료되지 않은 뇌 전이 또는 연수막 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외됩니다. 참고: 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 최소 4주 동안 국소 요법(수술 또는 방사선) 후 안정적인 신경학적 상태 및 자기 공명 영상(MRI) 영상을 가져야 하며 전신 코르티코스테로이드(> 10mg/일)의 면역억제 용량이 필요하지 않습니다. 프레드니손 등가물) 연구 약물 투여 전 최소 2주 동안(프로토콜 의장의 재량에 따라 안정적인 저용량 덱사메타손 허용)
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구자의 판단에 따라 연구 요건 준수를 제한할 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 약제가 기형 유발 또는 낙태 효과를 일으킬 가능성이 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 어머니의 치료에 이차적으로 수유중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 항체(HCV Ab)/리보핵산(RNA)(HCV RNA)에 대해 양성 검사를 받은 환자도 부적격입니다(기준선 검사 필요). 이는 연구 제제와의 약동학적 상호작용 가능성 때문입니다. 또한, 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 적절한 연구가 수행될 것입니다.
• 환자가 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태인 경우 제외되어야 합니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 = 활성 자가면역 질환이 없는 경우 매일 10mg 미만의 프레드니손 등가물이 허용됩니다. 환자는 국소, 안구, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 프레드니손 등가물이 10mg/일 미만인 경우에도 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 자가면역이 아닌 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 코르티코스테로이드의 단기 코스는 허용됩니다.
• 발프로산의 동시 투여가 필요한 환자도 제외된다.
• 장 천공의 위험 인자로 알려진 활동성 또는 급성 게실염, 복강 내 농양, 위장(GI) 폐쇄 및 복부 암종증의 증거가 있는 환자는 연구에 참여하기 전에 추가 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다.
• 또 다른 활동성 악성 종양 = 비흑색성 피부암 또는 모든 유형의 상피내암종을 제외하고 등록 전 3년 미만; 참고: 이전에 악성 종양의 병력이 있는 경우 암에 대한 다른 특정 치료를 받고 있지 않아야 합니다. 나태한 것으로 간주되고 치료가 필요하지 않은 모든 악성 종양은 의정서 의장의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.