体外受精 (IVF) を受けている女性におけるすべてのプロトコルと新鮮胚移植の凍結

体外受精（IVF）を受けるすべての患者は、GnRHアンタゴニストプロトコルで治療されます。 組換え卵胞刺激ホルモン (FSH) は、月経周期の 2 日目または 3 日目に 5 日間投与されます。 開始用量は、次の基準に基づいて各患者に個別化されます: 抗ミュラー管ホルモン (AMH) < 0.7 ng/ml、用量 300 IU/日、AMH 0.7 -2.1 ng/ml、用量 225 IU/日、AMH > 2.1 ng/ml、用量 150 IU/日。 その後、研究者は臨床的判断に基づいて用量を滴定できます。 卵胞発育は、刺激の5日目から始まる超音波スキャンおよびエストラジオール、プロゲステロンの測定によって監視されます。 スキャンとホルモン測定は、卵胞の大きさにもよりますが、2～3日ごとに繰り返されます。 アンタゴニストは、5 日目からヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) の日まで日常的に使用されます。 組換え hCG (6,500 IU) 投与の基準は、17 mm の主要な卵胞が少なくとも 3 つ存在することです。 組換えｈＣＧ投与の３６時間後に採卵を行う。

5日目と7日目の刺激中、および卵母細胞誘発の日にプロゲステロンレベルを測定します。

授精は、採卵後 3 ～ 4 時間後に、細胞質内精子注入法を使用して行われます。 成熟した卵母細胞のみが授精されます。 受精は、受精後 16 ～ 18 時間後に倒立顕微鏡下で行われます。

3日目に、子宮内膜の厚さを測定し、Istanbulコンセンサスを使用して、受精後68±1時間の固定時点で胚の評価を行います。 胚をグレーディングした後、適格な患者は研究に参加するよう招待されます。 研究への参加について、各患者から書面による同意が得られる。 患者は、新鮮胚移植と全凍結の 2 つのグループに無作為に割り付けられます。 ランダム化は、ブロック サイズが 2、4、8 のコンピューター生成のランダム リストを使用して、第三者によって電話で行われます。

研究手順

すべてのグループをフリーズ

グレード 1 およびグレード 2 のすべての胚は、ガラス化法を使用して凍結保存されました。 次の周期では、月経周期の 2 ～ 3 日目からエストラジオールを経口で使用して子宮内膜を準備します。 子宮内膜の厚さが 8mm 以上になると、患者はプロゲステロンを膣内で使用し始めます。 胚移植は、プロゲステロンを使用してから 3 日後に実行されます。 胚移植当日、最大2個の胚を解凍します。 解凍の 2 時間後、生き残った胚を超音波ガイド下で子宮に移します。 黄体期のサポートは、妊娠7週目までエストラジオール8mg/日と膣プロゲステロン800mg/日で行われます。

フレッシュETグループ

新鮮な ET グループでは、最大 2 つの胚が超音波ガイド下で子宮に移植されます。 残りのグレード 1 および 2 の胚は凍結されます。 黄体期サポートは、妊娠7週目まで、エストラジオール8mg/日と膣プロゲステロン800mg/日で行われます。

両方のグループで、胚移植の 2 週間後に血清 hCG を測定し、陽性の場合は、妊娠 7 週目と 12 週目に子宮の超音波スキャンを実施しました。

方法

サンプルサイズの計算

IVFMD では、現在進行中の妊娠率 (2 つの胚を移植) は 30% です。 すべて凍結群で 10% の改善 (30% から 40% へ) を示すには、712 対 (各群で 356 対) が必要であると計算されました (検出力 0.80、アルファ誤差 5%、両側テスト）。 10％の追跡率の推定損失を説明するために、必要な患者数は780（グループあたり390患者）と定義されました。

研究のエンドポイント

一次エンドポイント

妊娠中（OP）。 継続中の妊娠は、妊娠 12 週を超えて心拍数が陽性である妊娠として説明されます (双子は単一の妊娠としてカウントされます)。

二次エンドポイント

• 着床率: 移植された胚の数あたりの胎嚢の数として定義されます。
• 臨床的妊娠: 胚置換の 7 週間後に経膣超音波検査で見られる胎嚢の存在として定義されます。
• 多胎妊娠率。 妊娠7週の経腟超音波検査で胎児の心拍数が2回以上ある妊娠と定義されています。
• バニッシング ツインズ: 妊娠 7 週で 2 つ以上の胎嚢または陽性の心拍を伴う妊娠として定義されますが、妊娠 12 週では 1 つだけです。

治療合併症

• 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS): RCOG ガイドライン [Green-top Guideline No. 5, 2006] によって中等度または重度に分類されます。
• 流産: 妊娠 24 週以前の臨床的妊娠の完全喪失と定義されます。
• 子宮外妊娠: 超音波検査または腹腔鏡検査によって確認された、妊娠の子宮外妊娠として定義されます。

産科転帰

• 呼吸、心拍、臍帯拍動、随意筋の動きなど、生命の兆候を示す、妊娠期間に関係なく、新生児の誕生として定義される生児出生率。
• 出産時の在胎週数。
• 出生時体重。
• 先天性奇形。
• 巨大児（出生時体重 > 90 パーセンタイル）
• 在胎期間の割に小さい (出生時体重 < 10 パーセンタイル)
• NICUへの入院
• 周産期死亡率: 妊娠 24 週から出生後 4 週の新生児期の終わりまでの胎児または乳児の死亡と定義されます。

妊娠合併症

• 妊娠関連高血圧：妊娠 20 週以降に行われた妊娠誘発性高血圧症の診断として定義され、手術中の血圧と分娩中の収縮期血圧は除外され、収縮期血圧が 140 mmHg 以上または拡張期血圧が 90 mmHg 以上の場合が 2 回あります 2。時間間隔、または降圧薬による治療につながった単一の血圧測定値の大幅な上昇。
• 子癇前症：国際学会によると、タンパク尿（300 mgの総タンパク排泄、または他の臓器障害[腎不全、肝臓障害、神経学的または血液学的合併症、子宮胎盤機能障害、または胎児発育制限など]）を伴う高血圧症と定義されています。妊娠中の高血圧の研究の。
• HELLP症候群：肝酵素値の上昇（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≧100 U/L）、血小板減少症（血小板数＜100,000/mm3）、血清クレアチニン値の上昇（≧1.5 mg/dL [132.6 μmol/L]）および/または溶血と定義(ヘモグロビン < 10 g/dL)。
• 未熟児：妊娠 32 週未満の医原性早産、妊娠 32 週未満の自然早産と定義。妊娠37週未満の医原性早産;妊娠37週未満の自然早産
• 分娩前出血：妊娠後半の生殖器からの出血と定義されます。
• 妊娠糖尿病：75gの経口ブドウ糖負荷試験（空腹時：92mg/dL［5.1mmol/L］、2時間：153mg/dL［8.5mmol/L］）で診断［American Diabetes Association 2013］。

労働

分娩誘発

• 帝王切開

  • 選択科目
  • 胎児仮死の疑い
  • 非累進労働

• 膣器具分娩

  • 胎児仮死の疑い
  • 非累進労働
• 周産期の失血増加 (≥1000 mL)

サブジェクト インフォームド コンセント 患者情報のレビューは、登録前に行われ、患者の包含および除外基準に従って予備的な適格性を判断する必要があります。 患者がインフォームド コンセントに署名すると、研究に登録されたと見なされます。

個々の患者の中止 患者は、治療に何の影響も与えずに希望すれば、理由の如何を問わずいつでも研究を中止することができます。 治験責任医師は、被験者を治験または緊急の医学的理由から除外することを決定できます。

統計的評価

イベント レートは、二分エンドポイントに対して計算されます。 これらは、相対リスクと 95% 信頼区間の値を計算することによって比較されます。 非連続変数のグループ間差は、フィッシャーの正確確率検定を使用して評価されます。 連続変数は、平均値 ± 標準偏差 (SD) またはパーセンテージとして報告されます。 連続変数のグループ間差は、スチューデントの t 検定で評価されます。

二次分析では、トリガー日のバイオマーカーであるプロゲステロンと、卵母細胞採取後 3 日目の子宮内膜の厚さを使用して、凍結全戦略が特に効果的な患者を特定できるかどうかを評価します。 そうするために、プロゲステロンまたは子宮内膜の厚さと治療効果との相互作用を調べます.

p 値 <0.05 は、統計的に有意な差を示すと定義されます。 分析は R 統計パッケージ (R バージョン 3.3.1) で行われます。

中間分析

中間解析は、最初の 400 人の患者を募集した後に実施されます。 独立したデータ安全監視委員会 (DSMC) がデータを評価します。 具体的な中止規則は策定されませんが、研究の継続は DSMC の助言に依存します。

安全報告

治験責任医師は、被験者およびレビューを行う認定医学研究倫理委員会に通知します。何かが起こった場合、それに基づいて、参加の不利益が研究提案で予測されていたよりも大幅に大きくなる可能性があると思われる. 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

有害事象および重大な有害事象 治療群または介入との因果関係の疑いに関係なく、観察されたまたは志願したすべての有害事象が記録される。 有害事象は、介入に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、臨床試験中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。

重篤な有害事象とは、いずれかの用量で死に至る不都合な医学的発生または影響です。

• 生命を脅かすもの（イベントの時点で）;
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
• 先天異常または先天性欠損症です。
• 副作用の予期しない結果など、被験者の安全に影響を与える可能性が高い試験の新しいイベントです。

倫理的配慮

採用と同意 被験体には、同意書に署名して文書の日付を記入する前に、自分で声明を読んで理解する時間を与える必要があります。 対象者は、署名が済んだら書面による声明のコピーを受け取る必要があります。

プライバシー面 参加科目は5桁の番号で登録されます。 この個人コードは、参加者から取得したすべてのフォームに記載されます。

利点とリスクの評価、グループの関連性 ET をすべて凍結するか、新しい ET を凍結するかの 2 つの戦略の間に合理的なポリシーがあることを示す十分な証拠はありません。 フリーズオールの潜在的な利点は、妊娠率が高く、卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) および/または子宮外妊娠の発生率が低いことです。 潜在的な害は時間がかかります。