Freeze All Protocol versus Fresh Embryo Transfer bij vrouwen die in-vitrofertilisatie (IVF) ondergaan

Alle patiënten die in-vitrofertilisatie (IVF) ondergaan, zullen worden behandeld met het GnRH-antagonistprotocol. Recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) wordt gegeven op dag 2 of dag 3 van de menstruatiecyclus gedurende 5 dagen. De aanvangsdosis wordt voor elke patiënt geïndividualiseerd op basis van de volgende criteria: Anti-Mulleriaans hormoon (AMH) < 0,7 ng/ml, dosis 300 IE/dag, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dosis 225 IE/dag, AMH > 2,1 ng/ml, dosis 150 IE/dag. Daarna kunnen onderzoekers de dosis titreren op basis van hun klinisch oordeel. Folliculaire ontwikkeling zal worden gecontroleerd door middel van echografie en meting van oestradiol en progesteron vanaf dag 5 van de stimulatie. Het scannen en de hormonale meting worden elke 2 tot 3 dagen herhaald, afhankelijk van de grootte van de follikels. Antagonist wordt routinematig gebruikt op dag 5 tot de dag van humaan choriongonadotrofine (hCG). Criteria voor toediening van recombinant hCG (6.500 IE) is de aanwezigheid van ten minste drie leidende follikels van 17 mm. Het ophalen van eicellen wordt 36 uur na toediening van recombinant hCG uitgevoerd.

We zullen de progesteronspiegels meten tijdens stimulatie op dag 5 en dag 7, evenals op de dag van de oöcyt-triggering.

Inseminatie zal worden uitgevoerd door middel van intracytoplasmatische sperma-injectie, 3 - 4 uur na het ophalen van de eicel. Alleen volwassen eicellen worden geïnsemineerd. Bemesting wordt uitgevoerd onder een omgekeerde microscoop gedurende 16-18 uur na inseminatie.

Op dag 3 wordt de endometriumdikte gemeten en wordt de embryo-evaluatie uitgevoerd op een vast tijdstip 68 ± 1 uur na de bevruchting, met gebruikmaking van Istanbul-consensus. Na beoordeling van het embryo zullen in aanmerking komende patiënten worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Van elke patiënt zal schriftelijke toestemming worden verkregen voor deelname aan het onderzoek. Patiënten worden gerandomiseerd in 2 groepen verse embryotransfer en freeze-all. Randomisatie zal worden gedaan door een derde partij via de telefoon, met behulp van een door de computer gegenereerde willekeurige lijst, met een blokgrootte van 2, 4, 8.

Studie Procedures

Bevries de hele groep

Alle embryo's van graad 1 en graad 2 werden gecryopreserveerd met behulp van de vitrificatiemethode. In de volgende cyclus wordt het endometrium bereid door oestradiol oraal te gebruiken, vanaf dag 2-3 van de menstruatiecyclus. Wanneer de endometriumdikte 8 mm of meer bereikt, beginnen patiënten progesteron vaginaal te gebruiken. Embryotransfer wordt 3 dagen na gebruik van progesteron uitgevoerd. Op de dag van de embryotransfer worden maximaal twee embryo's ontdooid. Twee uur na het ontdooien worden de overlevende embryo's onder echogeleide teruggeplaatst in de baarmoeder. Ondersteuning in de luteale fase wordt gedaan met estradiol 8 mg/dag en vaginaal progesteron 800 mg/dag tot de 7e week van de zwangerschap.

Verse ET-groep

In de verse ET-groep worden maximaal 2 embryo's onder echogeleide teruggeplaatst in de baarmoeder. De overgebleven graad 1 en 2 embryo's worden ingevroren. Ondersteuning van de luteale fase wordt gedaan met estradiol 8 mg/dag en vaginaal progesteron 800 mg/dag tot de 7e week van de zwangerschap.

In beide groepen werd serum-hCG gemeten 2 weken na de terugplaatsing van het embryo, en indien positief, werd een echografie van de baarmoeder uitgevoerd in week 7 en 12 van de zwangerschap.

METHODEN

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING

Bij IVFMD is het huidige percentage doorgaande zwangerschappen (met 2 teruggeplaatste embryo's) 30%. Om een ​​verbetering van 10% (van 30% naar 40%) in de freeze-all-groep te laten zien, werd berekend dat er 712 paren (356 in elke groep) nodig zouden zijn (power 0,80, alfafout 5%, tweezijdige test). Om rekening te houden met een geschat verlies voor follow-up van 10%, werd het aantal benodigde patiënten gedefinieerd als 780 (390 patiënten per groep).

STUDIE EINDPUNTEN

Primair eindpunt

Doorgaande zwangerschap (OP). Doorgaande zwangerschap wordt uitgelegd als een zwangerschap met een positieve hartslag na 12 weken zwangerschap (tweelingen tellen als een enkele zwangerschap).

Secundaire eindpunten

• Implantatiesnelheid: gedefinieerd als het aantal zwangerschapszakjes per aantal teruggeplaatste embryo's.
• Klinische zwangerschap: gedefinieerd als de aanwezigheid van een zwangerschapszak gezien door transvaginale echografie 7 weken na embryovervanging.
• Aantal meerlingzwangerschappen. gedefinieerd als een zwangerschap met twee of meer foetale hartslagen door transvaginale echografie na 7 weken zwangerschap.
• Verdwijnende tweeling: gedefinieerd als een zwangerschap met twee of meer zwangerschapszakjes of positieve hartslagen na 7 weken zwangerschap, maar slechts één na 12 weken zwangerschap.

Behandeling complicaties

• Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS): geclassificeerd als matig of ernstig volgens de RCOG-richtlijnen [Green-top Guideline No. 5, 2006].
• Miskraam: gedefinieerd als het volledig verlies van een klinische zwangerschap voorafgaand aan een zwangerschapsduur van 24 weken.
• Buitenbaarmoederlijke zwangerschap: gedefinieerd als de buitenbaarmoederlijke nidatie van een zwangerschap, bevestigd door echografie of laparoscopie.

Verloskundige uitkomsten

• Levend geboortecijfer, gedefinieerd als de geboorte van een pasgeborene, ongeacht de duur van de zwangerschap, die enig teken van leven vertoont, zoals ademhaling, hartslag, navelstrengpulsatie of beweging van vrijwillige spieren.
• Zwangerschapsduur bij bevalling.
• Geboortegewicht.
• Aangeboren afwijkingen.
• Macrosomie (geboortegewicht >90e percentiel)
• Klein voor zwangerschapsduur (geboortegewicht <10e percentiel)
• NICU-opname
• Perinatale sterfte: gedefinieerd als het overlijden van een foetus of zuigeling vanaf 24 weken zwangerschap tot het einde van de neonatale periode van 4 weken na de geboorte.

Zwangerschap complicaties

• Zwangerschapsgerelateerde hypertensie: gedefinieerd als een diagnose van zwangerschapshypertensie die wordt gesteld na de 20e week van de zwangerschap, exclusief intraoperatieve bloeddruk en intrapartum systolische druk, met systolische bloeddruk van ≥140 mmHg of diastolische druk van ≥90 mmHg bij twee gelegenheden2 uren uit elkaar, of een ernstig verhoogde enkele bloeddrukmeting die leidde tot behandeling met een antihypertensivum.
• Pre-eclampsie: gedefinieerd als elke vorm van hypertensie gecombineerd met proteïnurie (totale eiwituitscheiding van 300 mg of andere orgaanbetrokkenheid [zoals nierinsufficiëntie, leverbetrokkenheid, neurologische of hematologische complicaties, uteroplacentale disfunctie of foetale groeibeperking]) volgens de International Society van onderzoeken naar hypertensie tijdens de zwangerschap.
• HELLP-syndroom: gedefinieerd als verhoogde leverenzymspiegels (aspartaataminotransferase ≥100 E/l), trombocytopenie (bloedplaatjesgetal <100.000/mm3), verhoogde serumcreatininespiegel (≥1,5 mg/dl [132,6 μmol/l]) en/of hemolyse (hemoglobine <10 g/dl).
• Prematuriteit: gedefinieerd als iatrogene vroeggeboorte bij <32 weken zwangerschap, spontane vroeggeboorte bij <32 weken zwangerschap; iatrogene vroeggeboorte bij <37 weken zwangerschap; spontane vroeggeboorte bij <37 weken zwangerschap
• Antepartum bloeding: gedefinieerd als bloeding uit het geslachtsorgaan in de tweede helft van de zwangerschap.
• Zwangerschapsdiabetes mellitus: gediagnosticeerd met behulp van een orale glucosetolerantietest van 75 g (nuchter: 92 mg/dl [5,1 mmol/l]; 2 uur: 153 mg/dl [8,5 mmol/l]) [American Diabetes Association 2013].

Werk

Inductie van arbeid

• Keizersnede

  • keuzevak
  • Vermoedelijke foetale nood
  • Niet-progressieve arbeid

• Vaginale instrumentele bevalling

  • Vermoedelijke foetale nood
  • Niet-progressieve arbeid
• Peripartum verhoogd bloedverlies (≥1000 ml)

ONDERWERP GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING Voorafgaand aan de inschrijving moet de patiëntinformatie worden beoordeeld om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt of wordt uitgesloten. Wanneer een patiënt een geïnformeerde toestemming ondertekent, wordt zij geacht deel te nemen aan het onderzoek.

TERUGTREKKING VAN INDIVIDUELE PATIËNTEN Patiënten kunnen de studie op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder dat dit gevolgen heeft voor hun behandeling. De onderzoeker kan beslissen om een ​​proefpersoon terug te trekken uit het onderzoek of om dringende medische redenen.

STATISTISCHE EVALUATIE

Gebeurtenispercentages worden berekend voor dichotome eindpunten. Deze worden vergeleken door het relatieve risico en de 95% betrouwbaarheidsintervalwaarden te berekenen. Verschillen tussen groepen in niet-continue variabelen zullen worden beoordeeld met behulp van de Fisher exact-test. Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) of als percentages. Verschillen tussen groepen in continue variabelen worden beoordeeld met de Student's t-toets.

In een secundaire analyse zullen we beoordelen of de biomarkers progesteron op triggerdag en dikte van het endometrium op dag 3 na het ophalen van de eicel kunnen worden gebruikt om patiënten te identificeren bij wie de 'alles bevriezen'-strategie bijzonder effectief is. Hiervoor gaan we op zoek naar interactie tussen progesteron- of endometriumdikte en behandelingseffect.

Een p-waarde <0,05 wordt gedefinieerd als een indicatie van een statistisch significant verschil. De analyse zal gebeuren met R statistisch pakket (R versie 3.3.1).

TUSSENTIJDSE ANALYSE

Tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na rekrutering van de eerste 400 patiënten. Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Committee (DSMC) beoordeelt de gegevens. Er wordt geen specifieke stopregel geformuleerd, maar voortzetting van het onderzoek is afhankelijk van het advies van de DSMC.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE

De onderzoeker informeert de proefpersonen en de beoordelende geaccrediteerde medisch-wetenschappelijke ethische commissie; indien zich iets voordoet, op basis waarvan blijkt dat de nadelen van participatie aanzienlijk groter kunnen zijn dan voorzien in het onderzoeksvoorstel. De onderzoeker zorgt ervoor dat alle proefpersonen op de hoogte worden gehouden.

ONGEWENSTE EN ERNSTIGE ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN Alle waargenomen of vrijwillig gemelde bijwerkingen, ongeacht de behandelingsgroep of het vermoedelijke oorzakelijk verband met de interventie, worden geregistreerd. Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon overkomt tijdens een klinische proef, al dan niet gerelateerd aan de interventie. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn staf zijn waargenomen, worden geregistreerd.

Een ernstige bijwerking is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij elke dosis de dood tot gevolg heeft;

• levensbedreigend is (ten tijde van de gebeurtenis);
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist;
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid;
• een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking is;
• is een nieuwe gebeurtenis in het onderzoek die waarschijnlijk de veiligheid van de proefpersonen aantast, zoals een onverwacht resultaat van een bijwerking.

ETHISCHE OVERWEGINGEN

AANWERVING EN TOESTEMMING De proefpersoon moet de tijd krijgen om de verklaring zelf te lezen en te begrijpen alvorens haar toestemming te ondertekenen en het document te dateren. De proefpersoon moet een kopie van de schriftelijke verklaring ontvangen zodra deze is ondertekend.

PRIVACYASPECTEN Deelnemende proefpersonen worden geregistreerd met een 5-cijferig nummer. Deze persoonlijke code komt op alle formulieren die van deelnemers worden opgevraagd.

VOORDELEN EN RISICOBEOORDELING, GROEPSVERBAND Er is onvoldoende bewijs voor een rationeel beleid tussen de 2 strategieën, alles bevriezen of verse ET. De potentiële voordelen van alles bevriezen zijn een hoger zwangerschapspercentage, met een lagere incidentie van ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) en/of buitenbaarmoederlijke zwangerschap. De potentiële schade zou tijdrovend zijn.