Frys all protokoll versus fersk embryooverføring hos kvinner som gjennomgår in vitro fertilisering (IVF)

Alle pasienter som gjennomgår in vitro fertilisering (IVF) vil bli behandlet med GnRH-antagonistprotokoll. Rekombinant follikkelstimulerende hormon (FSH) gis på dag 2 eller dag 3 av menstruasjonssyklusen i 5 dager. Startdosen er individualisert for hver pasient basert på følgende kriterier: Anti-Mullerian Hormone (AMH) < 0,7 ng/ml, dose 300 IE/dag, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dose 225 IE/dag, AMH > 2,1 ng/ml, dose 150 IE/dag. Etter det kan etterforskerne titrere dosen basert på deres kliniske vurdering. Follikulær utvikling vil bli overvåket ved ultralydskanning og måling av østradiol, progesteron med start på dag 5 av stimulering. Skanning og hormonmåling vil bli gjentatt hver 2. til 3. dag, avhengig av størrelsen på folliklene. Antagonist brukes rutinemessig på dag 5 frem til dagen for humant koriongonadotropin (hCG). Kriterier for rekombinant hCG (6500 IE) administrering er tilstedeværelsen av minst tre ledende follikler på 17 mm. Oocyttuthenting utføres 36 timer etter rekombinant hCG-administrasjon.

Vi vil måle progesteronnivåer under stimulering på dag 5 og dag 7, samt på dagen for oocyttutløsning.

Inseminasjon vil bli utført ved bruk av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, 3 - 4 timer etter oocyttuthenting. Kun modne oocytter blir inseminert. Befruktning utføres under omvendt mikroskop i en periode på 16-18 timer etter inseminering.

På dag 3 vil endometriumtykkelse bli målt og embryoevaluering vil bli utført på et fast tidspunkt 68±1 timer etter befruktning, ved bruk av konsensus fra Istanbul. Etter gradering av embryo, vil kvalifiserte pasienter bli invitert til å delta i studien. Skriftlig samtykke vil bli innhentet fra hver pasient for deltakelse i studien. Pasienter vil bli randomisert i 2 grupper fersk embryooverføring og fryse-alt. Randomisering vil bli gjort av tredjepart via telefon, ved hjelp av en datamaskingenerert tilfeldig liste, med blokkstørrelse 2, 4, 8.

Studieprosedyrer

Frys hele gruppen

Alle embryoer av grad 1 og grad 2 ble kryokonservert ved bruk av forglasningsmetode. I neste syklus vil endometrium forberedes ved å bruke østradiol oralt, med start fra dag 2-3 i menstruasjonssyklusen. Når endometriumtykkelsen når 8 mm eller mer, begynner pasienter å bruke progesteron vaginalt. Embryooverføring utføres 3 dager etter bruk av progesteron. På dagen for embryooverføring vil maksimalt to embryoer bli tint. To timer etter tining vil overlevende embryoer overføres til livmoren under ultralydveiledning. Lutealfasestøtte gjøres med østradiol 8mg/dag og vaginalt progesteron 800mg/dag frem til 7. svangerskapsuke.

Fersk ET-gruppe

I fersk ET-gruppe vil maksimalt 2 embryoer overføres til livmoren under ultralydveiledning. De resterende embryoene av grad 1 og 2 vil bli frosset ned. Lutealfasestøtte gjøres med østradiol 8mg/dag og vaginalt progesteron 800mg/dag frem til 7. svangerskapsuke.

I begge gruppene ble serum-hCG målt 2 uker etter embryooverføring, og hvis det var positivt, ble det utført en ultralydskanning av livmoren i svangerskapsuke 7 og 12.

METODER

PRØVESTØRRELSE BEREGNING

Ved IVFMD er den nåværende pågående graviditetsraten (med 2 embryoer overført) 30 %. For å vise en forbedring i fryse-alle-gruppen på 10 % (fra 30 % til 40 %), ble det beregnet at 712 par (356 i hver gruppe) ville være nødvendig (styrke 0,80, alfa-feil 5 %, tosidig test). For å ta høyde for en estimert tap til oppfølgingsrate på 10 %, ble antall pasienter som var nødvendig definert til 780 (390 pasienter per gruppe).

STUDIEENDEPUNKTER

Primært endepunkt

Pågående graviditet (OP). Pågående graviditet forklares som en graviditet med positiv hjerterytme utover 12 ukers svangerskap (tvillinger regnes som en enkelt graviditet).

Sekundære endepunkter

• Implantasjonshastighet: definert som antall svangerskapsposer per antall overførte embryoer.
• Klinisk graviditet: definert som tilstedeværelsen av en svangerskapssekk sett ved transvaginal sonografi 7 uker etter embryoerstatning.
• Flerfoldsgraviditet. definert som en graviditet med to eller flere føtale hjerteslag ved transvaginal sonografi ved 7 ukers svangerskap.
• Forsvinnende tvillinger: definert som en graviditet med slep eller flere svangerskapssekker eller positive hjerteslag ved 7 ukers svangerskap, men bare en ved 12 ukers svangerskap.

Behandlingskomplikasjoner

• Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS): klassifisert som moderat eller alvorlig av RCOG-retningslinjer [Green-top Guideline nr. 5, 2006].
• Abort: definert som fullstendig tap av en klinisk graviditet før 24 ukers svangerskap.
• Ektopisk graviditet: definert som ektopisk nidasjon av en graviditet, bekreftet ved sonografi eller laparoskopi.

Obstetriske utfall

• Levende fødselsrate, definert som fødselen til en nyfødt, uavhengig av varigheten av svangerskapet, som viser ethvert tegn på liv, for eksempel respirasjon, hjerteslag, navlepulsering eller bevegelse av frivillige muskler.
• Svangerskapsalder ved fødsel.
• Fødselsvekt.
• Medfødte misdannelser.
• Makrosomi (fødselsvekt >90. persentil)
• Liten for svangerskapsalder (fødselsvekt <10. persentil)
• NICU-innleggelse
• Perinatal dødelighet: definert som døden til et foster eller spedbarn fra 24 ukers svangerskap til slutten av nyfødtperioden på 4 uker etter fødselen.

Graviditetskomplikasjoner

• Graviditetsassosiert hypertensjon: definert som en diagnose av graviditetsindusert hypertensjon etter 20. svangerskapsuke, unntatt intraoperativt blodtrykk og intrapartum systolisk trykk, med systolisk blodtrykk på ≥140 mmHg eller diastolisk trykk på ≥90 mmHg ved to anledninger 2 timers mellomrom, eller en alvorlig forhøyet enkelt blodtrykksmåling som førte til behandling med en antihypertensiv medisin.
• Preeklampsi: definert som enhver type hypertensjon kombinert med proteinuri (total proteinutskillelse på 300 mg eller annen organpåvirkning [som nyreinsuffisiens, leverpåvirkning, nevrologiske eller hematologiske komplikasjoner, uteroplacental dysfunksjon eller fostervekstbegrensning]) ifølge International Society of Studies in Hypertension in Pregnancy.
• HELLP-syndrom: definert som forhøyede leverenzymnivåer (aspartataminotransferase ≥100 U/L), trombocytopeni (blodplateantall <100 000/mm3), forhøyet serumkreatininnivå (≥1,5 mg/dL [132,6 μmol/L]) (hemoglobin <10 g/dL).
• Prematuritet: definert som iatrogen prematur fødsel ved <32 ukers svangerskap, spontan prematur fødsel ved <32 ukers svangerskap; iatrogen prematur fødsel ved <37 uker svangerskap; spontan prematur fødsel ved <37 ukers svangerskap
• Førfødselsblødning: definert som blødning fra kjønnsorganene i andre halvdel av svangerskapet.
• Svangerskapsdiabetes mellitus: diagnostisert ved hjelp av en oral glukosetoleransetest på 75 g (faste: 92 mg/dL [5,1 mmol/L]; 2 timer: 153 mg/dL [8,5 mmol/L]) [American Diabetes Association 2013].

Arbeid

Induksjon av arbeidskraft

• Keisersnitt

  • Valgfag
  • Mistenkt fosterlidelse
  • Ikke-progressiv arbeidskraft

• Vaginal instrumentell levering

  • Mistenkt fosterlidelse
  • Ikke-progressiv arbeidskraft
• Økt blodtap peripartum (≥1000 ml)

INFORMERT SAMTYKKE AV EMNE En gjennomgang av pasientinformasjon bør gjøres før innmelding for å fastslå foreløpig kvalifisering i henhold til pasientens inklusjons- og eksklusjonskriterier. Når en pasient signerer et informert samtykke anses hun for å være registrert i studien.

UTTREKKING AV INDIVIDUELLE PASIENTER Pasienter kan forlate studien når som helst uansett årsak dersom de ønsker å gjøre det uten at det får konsekvenser for behandlingen. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien eller akutte medisinske årsaker.

STATISTISK EVALUERING

Hendelsesrater vil bli beregnet for dikotome endepunkter. Disse vil bli sammenlignet ved å beregne relativ risiko og 95 % konfidensintervallverdier. Forskjeller mellom grupper i ikke-kontinuerlige variabler vil bli vurdert ved hjelp av Fisher eksakte test. Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som middelverdier ± standardavvik (SD) eller som prosenter. Mellom grupper forskjeller i kontinuerlige variabler vil bli vurdert med Studentens t-test.

I en sekundæranalyse vil vi vurdere om biomarkørene progesteron ved utløsende dag og endometrietykkelse på dag 3 etter oocyttopphenting kan brukes til å identifisere pasienter hvor fryse all-strategien er spesielt effektiv. For å gjøre det, vil vi se etter interaksjon mellom progesteron eller endometrietykkelse og behandlingseffekt.

En p-verdi <0,05 er definert som å indikere en statistisk signifikant forskjell. Analysen vil bli gjort med R statistisk pakke (R versjon 3.3.1).

INTERIMSANALYSE

Interimanalyse vil bli utført etter rekruttering av de første 400 pasientene. En uavhengig Data Safety Monitoring Committee (DSMC) vil evaluere dataene. En spesifikk stoppregel vil ikke bli formulert, men fortsettelsen av studien vil avhenge av råd fra DSMC.

SIKKERHETSRAPPORTERING

Etterforskeren vil informere forsøkspersonene og den akkrediterte medisinske forskningsetiske komiteen. dersom det oppstår noe, på bakgrunn av dette ser det ut til at ulempene ved deltakelse kan være vesentlig større enn det som var forutsett i forskningsforslaget. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

BIVIRKNINGER OG ALVORLIGE HENDELSER Alle observerte eller frivillige uønskede hendelser, uavhengig av behandlingsgruppe eller mistenkt årsakssammenheng til intervensjon, vil bli registrert. Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en person under en klinisk utprøving, uansett om den anses å være relatert til intervensjonen eller ikke. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans staber vil bli registrert.

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uønsket medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose resulterer i død;

• er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• er en ny hendelse i forsøket som sannsynligvis vil påvirke sikkerheten til forsøkspersonene, for eksempel et uventet utfall av en bivirkning.

ETISKE VURDERINGER

REKRUTTERING OG SAMTYKKE Forsøkspersonen bør gis tid til å lese og forstå erklæringen selv før han signerer sitt samtykke og daterer dokumentet. Emnet bør motta en kopi av den skriftlige erklæringen når den er signert.

PERSONVERNSASPEKTER Deltakende fag vil bli registrert med et 5-sifret nummer. Denne personlige koden vil være på alle skjemaer hentet fra deltakere.

VURDERING AV FORDELER OG RISIKO, GRUPPERELATHET Det er utilstrekkelig bevis for en rasjonell politikk mellom de 2 strategiene, fryse alle eller fersk ET. De potensielle fordelene med å fryse alle er høyere graviditetsrate, med lavere forekomst av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) og/eller ektopisk graviditet. Den potensielle skaden vil være tidkrevende.