Protocolo de congelación total frente a transferencia de embriones frescos en mujeres sometidas a fertilización in vitro (FIV)

Todas las pacientes que se sometan a fertilización in vitro (FIV) serán tratadas con el protocolo de antagonista de GnRH. La hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) se administrará el día 2 o el día 3 del ciclo menstrual durante 5 días. La dosis inicial se individualiza para cada paciente en base a los siguientes criterios: Hormona Antimulleriana (AMH) < 0,7 ng/ml, dosis 300 UI/día, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dosis 225 UI/día, AMH > 2,1 ng/ml, dosis 150 UI/día. Después de eso, los investigadores pueden titular la dosis según su juicio clínico. El desarrollo folicular se controlará mediante ecografía y medición de estradiol y progesterona a partir del día 5 de estimulación. La exploración y la medición hormonal se repetirán cada 2 o 3 días, según el tamaño de los folículos. El antagonista se usa rutinariamente el día 5 hasta el día de la gonadotropina coriónica humana (hCG). El criterio para la administración de hCG recombinante (6.500 UI) es la presencia de al menos tres folículos principales de 17 mm. La recuperación de ovocitos se realiza 36 horas después de la administración de hCG recombinante.

Mediremos los niveles de progesterona durante la estimulación el día 5 y el día 7, así como el día de la activación de los ovocitos.

La inseminación se realizará mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides, 3 - 4 horas después de la recuperación de los ovocitos. Solo se inseminan los ovocitos maduros. La fertilización se realiza bajo microscopio invertido en un período de 16 a 18 horas después de la inseminación.

En el día 3, se medirá el grosor del endometrio y se realizará la evaluación del embrión en un punto de tiempo fijo 68 ± 1 horas después de la fertilización, utilizando el consenso de Estambul. Después de clasificar el embrión, se invitará a los pacientes elegibles a participar en el estudio. Se obtendrá el consentimiento por escrito de cada paciente para participar en el estudio. Los pacientes serán aleatorizados en 2 grupos de transferencia de embriones frescos y congelación total. La aleatorización la realizará un tercero por teléfono, utilizando una lista aleatoria generada por computadora, con un tamaño de bloque de 2, 4, 8.

Procedimientos de estudio

Congelar todo el grupo

Todos los embriones de grado 1 y grado 2 se crioconservaron mediante el método de vitrificación. En el próximo ciclo, se preparará el endometrio mediante el uso de estradiol por vía oral, a partir del día 2-3 del ciclo menstrual. Cuando el grosor del endometrio alcanza los 8 mm o más, las pacientes comienzan a usar progesterona por vía vaginal. La transferencia de embriones se realiza 3 días después de usar progesterona. El día de la transferencia de embriones, se descongelarán un máximo de dos embriones. Dos horas después de la descongelación, los embriones supervivientes se transferirán al útero bajo control ecográfico. El soporte de la fase lútea se realiza con estradiol 8 mg/día y progesterona vaginal 800 mg/día hasta la semana 7 de gestación.

Grupo ET fresco

En el grupo ET fresco, se transferirán un máximo de 2 embriones al útero bajo guía ecográfica. Los restantes embriones de grado 1 y 2 se congelarán. El soporte de la fase lútea se realiza con estradiol 8 mg/día y progesterona vaginal 800 mg/día hasta la semana 7 de gestación.

En ambos grupos, la hCG sérica se midió 2 semanas después de la transferencia del embrión y, si era positiva, se realizó una ecografía del útero en las semanas 7 y 12 de gestación.

MÉTODOS

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

En IVFMD, la tasa actual de embarazo en curso (con 2 embriones transferidos) es del 30%. Para mostrar una mejora en el grupo de congelación total del 10 % (del 30 % al 40 %), se calculó que se necesitarían 712 parejas (356 en cada grupo) (potencia 0,80, error alfa 5 %, dos caras). prueba). Para dar cuenta de una tasa estimada de pérdidas durante el seguimiento del 10 %, el número de pacientes necesarios se definió como 780 (390 pacientes por grupo).

EVALUACIONES DEL ESTUDIO

Variable principal

Embarazo en curso (OP). El embarazo en curso se explica como un embarazo con latidos cardíacos positivos más allá de las 12 semanas de gestación (los gemelos se cuentan como un solo embarazo).

Criterios de valoración secundarios

• Tasa de implantación: definida como el número de sacos gestacionales por número de embriones transferidos.
• Embarazo clínico: definido como la presencia de un saco gestacional visto por ecografía transvaginal 7 semanas después del reemplazo embrionario.
• Tasa de embarazo múltiple. definido como un embarazo con dos o más latidos cardíacos fetales por ecografía transvaginal a las 7 semanas de gestación.
• Gemelos que desaparecen: definido como un embarazo con dos o más sacos gestacionales o latidos cardíacos positivos a las 7 semanas de gestación, pero solo uno a las 12 semanas de gestación.

Complicaciones del tratamiento

• Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS): clasificado como moderado o grave por las pautas RCOG [Green-top Guideline No. 5, 2006].
• Aborto espontáneo: definido como la pérdida completa de un embarazo clínico antes de las 24 semanas de gestación.
• Embarazo ectópico: definido como la nidación ectópica de un embarazo, confirmada por ecografía o laparoscopia.

Resultados obstétricos

• Tasa de nacidos vivos, definida como el nacimiento de un recién nacido, independientemente de la duración de la gestación, que presente algún signo de vida, como respiración, latido cardíaco, pulsación umbilical o movimiento de los músculos voluntarios.
• Edad gestacional al momento del parto.
• Peso de nacimiento.
• Malformaciones congénitas.
• Macrosomía (peso al nacer > percentil 90)
• Pequeño para la edad gestacional (peso al nacer <percentil 10)
• Admisión a la UCIN
• Mortalidad perinatal: definida como la muerte de un feto o lactante desde las 24 semanas de gestación hasta el final del período neonatal de 4 semanas después del nacimiento.

Complicaciones del embarazo

• Hipertensión asociada al embarazo: definida como un diagnóstico de hipertensión inducida por el embarazo realizado después de la semana 20 de gestación, excluyendo las presiones arteriales intraoperatorias y las presiones sistólicas intraparto, con presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en dos ocasiones 2 horas de diferencia, o una sola medición de la presión arterial severamente elevada que condujo al tratamiento con un medicamento antihipertensivo.
• Preeclampsia: definida como cualquier tipo de hipertensión combinada con proteinuria (excreción total de proteínas de 300 mg u otra afectación de órganos [como insuficiencia renal, afectación hepática, complicaciones neurológicas o hematológicas, disfunción uteroplacentaria o restricción del crecimiento fetal]) según la Sociedad Internacional de Estudios en Hipertensión en el Embarazo.
• Síndrome HELLP: definido como niveles elevados de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa ≥100 U/L), trombocitopenia (recuento de plaquetas <100.000/mm3), nivel elevado de creatinina sérica (≥1,5 mg/dL [132,6 μmol/L]) y/o hemólisis (hemoglobina <10 g/dL).
• Prematuridad: definida como parto prematuro iatrogénico con menos de 32 semanas de gestación, parto prematuro espontáneo con menos de 32 semanas de gestación; parto prematuro iatrogénico con menos de 37 semanas de gestación; parto prematuro espontáneo con menos de 37 semanas de gestación
• Hemorragia anteparto: definida como sangrado del tracto genital en la segunda mitad del embarazo.
• Diabetes mellitus gestacional: diagnosticada mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (en ayunas: 92 mg/dL [5,1 mmol/L]; 2 h: 153 mg/dL [8,5 mmol/L]) [American Diabetes Association 2013].

Mano de obra

Inducción del parto

• Cesárea

  • Electivo
  • Sospecha de sufrimiento fetal
  • Trabajo no progresivo

• Parto instrumental vaginal

  • Sospecha de sufrimiento fetal
  • Trabajo no progresivo
• Aumento de la pérdida de sangre periparto (≥1000 ml)

CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL SUJETO Se debe realizar una revisión de la información del paciente antes de la inscripción para determinar la elegibilidad preliminar de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión del paciente. Cuando una paciente firma un consentimiento informado, se considera que está inscrita en el estudio.

RETIRADA DE PACIENTES INDIVIDUALES Los pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia para su tratamiento. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio o por razones médicas urgentes.

EVALUACIÓN ESTADÍSTICA

Las tasas de eventos se calcularán para puntos finales dicotómicos. Estos se compararán calculando el riesgo relativo y los valores del intervalo de confianza del 95 %. Las diferencias entre grupos en las variables no continuas se evaluarán mediante la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se informarán como valores medios ± desviación estándar (DE) o como porcentajes. Las diferencias entre grupos en las variables continuas se evaluarán con la prueba t de Student.

En un análisis secundario, evaluaremos si los biomarcadores progesterona en el día de activación y el grosor del endometrio en el día 3 después de la recolección de ovocitos pueden usarse para identificar pacientes en las que la estrategia de congelación total es particularmente efectiva. Para ello, buscaremos la interacción entre la progesterona o el grosor del endometrio y el efecto del tratamiento.

Un valor de p <0,05 se define como una diferencia estadísticamente significativa. El análisis se realizará con el paquete estadístico R (R versión 3.3.1).

ANÁLISIS PROVISIONAL

El análisis intermedio se realizará después del reclutamiento de los primeros 400 pacientes. Un Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMC) independiente evaluará los datos. No se formulará una regla de suspensión específica, pero la continuación del estudio dependerá del asesoramiento del DSMC.

INFORMES DE SEGURIDAD

El investigador informará a los sujetos y al comité de ética de investigación médica acreditado revisor; si ocurre algo, en base a lo cual parece que las desventajas de la participación pueden ser significativamente mayores de lo previsto en la propuesta de investigación. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

EVENTOS ADVERSOS Y ADVERSOS GRAVES Se registrarán todos los eventos adversos observados o voluntarios, independientemente del grupo de tratamiento o la presunta relación causal con la intervención. Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, se considere o no relacionado con la intervención. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

Un evento adverso grave es cualquier acontecimiento o efecto médico adverso que, a cualquier dosis, provoque la muerte;

• pone en peligro la vida (en el momento del evento);
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente de los pacientes internados;
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• es una anomalía congénita o defecto de nacimiento;
• es un evento nuevo del ensayo que probablemente afecte la seguridad de los sujetos, como un resultado inesperado de una reacción adversa.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

RECLUTAMIENTO Y CONSENTIMIENTO El sujeto debe tener tiempo para leer y comprender la declaración por sí mismo antes de firmar su consentimiento y fechar el documento. El sujeto debe recibir una copia de la declaración escrita una vez firmada.

ASPECTOS DE PRIVACIDAD Los sujetos participantes serán registrados mediante un número de 5 dígitos. Este código personal estará en todos los formularios recuperados de los participantes.

EVALUACIÓN DE BENEFICIOS Y RIESGOS, RELACIÓN DE GRUPO No hay evidencia suficiente para una política racional entre las 2 estrategias, congelar todo o ET fresco. Los beneficios potenciales de congelar todos son una mayor tasa de embarazo, con una menor incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) y/o embarazo ectópico. El daño potencial llevaría mucho tiempo.