Freeze All Protocol versus transfert d'embryons frais chez les femmes subissant une fécondation in vitro (FIV)

Tous les patients subissant une fécondation in vitro (FIV) seront traités avec le protocole des antagonistes de la GnRH. L'hormone folliculo-stimulante (FSH) recombinante sera administrée le jour 2 ou le jour 3 du cycle menstruel pendant 5 jours. La dose initiale est individualisée pour chaque patient en fonction des critères suivants : Hormone anti-mullérienne (AMH) < 0,7 ng/ml, dose 300 UI/jour, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dose 225 UI/jour, AMH > 2,1 ng/ml, dose 150 UI/jour. Après cela, les enquêteurs peuvent titrer la dose en fonction de leur jugement clinique. Le développement folliculaire sera surveillé par échographie et mesure de l'œstradiol, de la progestérone à partir du jour 5 de la stimulation. La scintigraphie et la mesure hormonale seront répétées tous les 2 à 3 jours, selon la taille des follicules. L'antagoniste est systématiquement utilisé du jour 5 jusqu'au jour de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Le critère d'administration de l'hCG recombinante (6 500 UI) est la présence d'au moins trois follicules principaux de 17 mm. La récupération des ovocytes est effectuée 36 heures après l'administration d'hCG recombinante.

Nous mesurerons les niveaux de progestérone lors de la stimulation au jour 5 et au jour 7, ainsi que le jour du déclenchement des ovocytes.

L'insémination sera réalisée par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes, 3 à 4 heures après le prélèvement des ovocytes. Seuls les ovocytes matures sont inséminés. La fécondation est effectuée sous microscope inversé à une période de 16-18 heures après l'insémination.

Le jour 3, l'épaisseur de l'endomètre sera mesurée et l'évaluation de l'embryon sera effectuée à un moment fixe 68 ± 1 heures après la fécondation, en utilisant le consensus d'Istanbul. Après avoir classé l'embryon, les patients éligibles seront invités à participer à l'étude. Un consentement écrit sera obtenu de chaque patient pour participer à l'étude. Les patients seront randomisés en 2 groupes transfert d'embryons frais et congélation totale. La randomisation sera effectuée par un tiers par téléphone, à l'aide d'une liste aléatoire générée par ordinateur, avec une taille de bloc de 2, 4, 8.

Procédures d'étude

Geler tout le groupe

Tous les embryons de grade 1 et grade 2 ont été cryoconservés en utilisant la méthode de vitrification. Au cours du cycle suivant, l'endomètre sera préparé en utilisant de l'estradiol par voie orale, à partir du jour 2-3 du cycle menstruel. Lorsque l'épaisseur de l'endomètre atteint 8 mm ou plus, les patientes commencent à utiliser la progestérone par voie vaginale. Le transfert d'embryons est effectué 3 jours après l'utilisation de la progestérone. Le jour du transfert d'embryons, un maximum de deux embryons seront décongelés. Deux heures après la décongélation, les embryons survivants seront transférés dans l'utérus sous contrôle échographique. Le soutien de la phase lutéale se fait avec de l'œstradiol 8 mg/jour et de la progestérone vaginale 800 mg/jour jusqu'à la 7e semaine de gestation.

Groupe ET frais

Dans le groupe ET frais, un maximum de 2 embryons seront transférés dans l'utérus sous guidage échographique. Les embryons restants de grade 1 et 2 seront congelés. Le soutien de la phase lutéale se fait avec de l'œstradiol 8 mg/jour et de la progestérone vaginale 800 mg/jour jusqu'à la 7e semaine de gestation.

Dans les deux groupes, l'hCG sérique a été mesurée 2 semaines après le transfert de l'embryon et, en cas de résultat positif, une échographie de l'utérus a été réalisée aux semaines 7 et 12 de gestation.

MÉTHODES

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

Chez IVFMD, le taux de grossesse en cours actuel (avec 2 embryons transférés) est de 30 %. Pour montrer une amélioration dans le groupe freeze-all de 10% (de 30% à 40%), il a été calculé qu'il faudrait 712 couples (356 dans chaque groupe) (puissance 0,80, erreur alpha 5%, bilatéral test). Pour tenir compte d'un taux de perte de suivi estimé à 10 %, le nombre de patients nécessaires a été défini à 780 (390 patients par groupe).

CRITÈRES FINAUX DE L'ÉTUDE

Critère principal

Grossesse en cours (OP). Une grossesse en cours est expliquée comme une grossesse avec un rythme cardiaque positif au-delà de 12 semaines de gestation (les jumeaux sont comptés comme une seule grossesse).

Critères secondaires

• Taux d'implantation : défini comme le nombre de sacs gestationnels par nombre d'embryons transférés.
• Grossesse clinique : définie comme la présence d'un sac gestationnel observé par échographie transvaginale 7 semaines après le remplacement de l'embryon.
• Taux de grossesses multiples. définie comme une grossesse avec deux battements cardiaques fœtaux ou plus par échographie transvaginale à 7 semaines de gestation.
• Jumeaux disparus : définis comme une grossesse avec deux ou plusieurs sacs gestationnels ou des battements cardiaques positifs à 7 semaines de gestation, mais un seul à 12 semaines de gestation.

Complications du traitement

• Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) : classé comme modéré ou sévère selon les directives du RCOG [Green-top Guideline No. 5, 2006].
• Fausse couche : définie comme la perte complète d'une grossesse clinique avant 24 semaines de gestation.
• Grossesse extra-utérine : définie comme la nidation extra-utérine d'une grossesse, confirmée par échographie ou laparoscopie.

Résultats obstétricaux

• Taux de naissances vivantes, défini comme la naissance d'un nouveau-né, quelle que soit la durée de la gestation, qui présente un signe de vie, tel que la respiration, le rythme cardiaque, la pulsation ombilicale ou le mouvement des muscles volontaires.
• Âge gestationnel à l'accouchement.
• Poids à la naissance.
• Malformations congénitales.
• Macrosomie (poids à la naissance> 90e centile)
• Petit pour l'âge gestationnel (poids à la naissance <10e centile)
• Admission à l'USIN
• Mortalité périnatale : définie comme le décès d'un fœtus ou d'un nourrisson de 24 semaines de gestation à la fin de la période néonatale de 4 semaines après la naissance.

Complications de grossesse

• Hypertension associée à la grossesse : définie comme un diagnostic d'hypertension induite par la grossesse posé après la 20e semaine de gestation, à l'exclusion des pressions artérielles peropératoires et des pressions systoliques intrapartum, avec une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou une pression diastolique ≥ 90 mmHg à deux reprises 2 heures d'intervalle, ou une mesure unique de la pression artérielle très élevée qui a conduit à un traitement avec un médicament antihypertenseur.
• Prééclampsie : définie comme tout type d'hypertension associée à une protéinurie (excrétion totale de protéines de 300 mg ou atteinte d'un autre organe [telle qu'une insuffisance rénale, une atteinte hépatique, des complications neurologiques ou hématologiques, un dysfonctionnement utéroplacentaire ou une restriction de la croissance fœtale]) selon la Société internationale d'études sur l'hypertension pendant la grossesse.
• Syndrome HELLP : défini comme une élévation des taux d'enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase ≥ 100 U/L), une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), une élévation du taux de créatinine sérique (≥ 1,5 mg/dL [132,6 μmol/L]) et/ou une hémolyse (hémoglobine <10 g/dL).
• Prématurité : définie comme une naissance prématurée iatrogène à <32 semaines de gestation, naissance prématurée spontanée à <32 semaines de gestation ; naissance prématurée iatrogène à moins de 37 semaines de gestation ; naissance prématurée spontanée à moins de 37 semaines de gestation
• Hémorragie antepartum : définie comme un saignement du tractus génital au cours de la seconde moitié de la grossesse.
• Diabète sucré gestationnel : diagnostiqué à l'aide d'un test de tolérance au glucose oral de 75 g (à jeun : 92 mg/dL [5,1 mmol/L] ; 2 h : 153 mg/dL [8,5 mmol/L]) [American Diabetes Association 2013].

Travail

Déclenchement du travail

• Césarienne

  • Électif
  • Suspicion de détresse fœtale
  • Travail non progressif

• Accouchement instrumental vaginal

  • Suspicion de détresse fœtale
  • Travail non progressif
• Augmentation de la perte de sang péripartum (≥1000 mL)

CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ DU SUJET Un examen des informations sur le patient doit être effectué avant l'inscription afin de déterminer l'éligibilité préliminaire en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion du patient. Lorsqu'une patiente signe un consentement éclairé, elle est considérée comme inscrite à l'étude.

RETRAIT DE PATIENTS INDIVIDUELS Les patients peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence pour leur traitement. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude ou pour des raisons médicales urgentes.

ÉVALUATION STATISTIQUE

Les taux d'événement seront calculés pour les paramètres dichotomiques. Ceux-ci seront comparés en calculant le risque relatif et les valeurs d'intervalle de confiance à 95 %. Les différences entre les groupes dans les variables non continues seront évaluées à l'aide du test exact de Fisher. Les variables continues seront rapportées sous forme de valeurs moyennes ± écart type (SD) ou sous forme de pourcentages. Les différences entre les groupes dans les variables continues seront évaluées avec le test t de Student.

Dans une analyse secondaire, nous évaluerons si les biomarqueurs progestérone au jour de déclenchement et l'épaisseur de l'endomètre au jour 3 après le prélèvement d'ovocytes peuvent être utilisés pour identifier les patientes chez qui la stratégie freeze all est particulièrement efficace. Pour ce faire, nous chercherons l'interaction entre la progestérone ou l'épaisseur de l'endomètre et l'effet du traitement.

Une valeur p <0,05 est définie comme indiquant une différence statistiquement significative. L'analyse sera effectuée avec le package statistique R (R version 3.3.1).

ANALYSE INTERMÉDIAIRE

Une analyse intermédiaire sera réalisée après le recrutement des 400 premiers patients. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMC) évaluera les données. Une règle d'arrêt spécifique ne sera pas formulée, mais la poursuite de l'étude dépendra de l'avis du DSMC.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ

L'investigateur informera les sujets et le comité d'éthique de la recherche médicale accrédité chargé de l'examen ; si quelque chose se produit, sur la base duquel il apparaît que les inconvénients de la participation peuvent être considérablement plus importants que prévu dans la proposition de recherche. L'investigateur veillera à ce que tous les sujets soient tenus informés.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET GRAVES Tous les événements indésirables observés ou volontaires, quel que soit le groupe de traitement ou la relation causale suspectée avec l'intervention, seront enregistrés. Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours d'un essai clinique, qu'elle soit ou non considérée comme liée à l'intervention. Tous les événements indésirables signalés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés.

Un événement indésirable grave est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort ;

• met sa vie en danger (au moment de l'événement);
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation des patients existants ;
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale ou malformation congénitale ;
• est un nouvel événement de l'essai susceptible d'affecter la sécurité des sujets, tel qu'un résultat inattendu d'un effet indésirable.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

RECRUTEMENT ET CONSENTEMENT Le sujet doit avoir le temps de lire et de comprendre lui-même la déclaration avant de signer son consentement et de dater le document. Le sujet doit recevoir une copie de la déclaration écrite une fois signée.

ASPECTS DE LA VIE PRIVÉE Les sujets participants seront enregistrés par un numéro à 5 chiffres. Ce code personnel figurera sur tous les formulaires récupérés auprès des participants.

ÉVALUATION DES BÉNÉFICES ET DES RISQUES, RELATION AU GROUPE Il n'y a pas suffisamment de preuves pour une politique rationnelle entre les 2 stratégies, geler tout ou frais ET. Les avantages potentiels du gel sont tous un taux de grossesse plus élevé, avec une incidence plus faible de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) et/ou de grossesse extra-utérine. Le préjudice potentiel prendrait du temps.