Congelar todos os protocolos versus transferência de embriões frescos em mulheres submetidas à fertilização in vitro (FIV)

Todos os pacientes submetidos à fertilização in vitro (FIV) serão tratados com protocolo antagonista de GnRH. O hormônio folículo-estimulante recombinante (FSH) será administrado no dia 2 ou no dia 3 do ciclo menstrual por 5 dias. A dose inicial é individualizada para cada paciente com base nos seguintes critérios: Hormônio Anti-Mulleriano (AMH) < 0,7 ng/ml, dose 300 UI/dia, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dose 225 UI/dia, AMH > 2,1 ng/ml, dose 150 UI/dia. Depois disso, os investigadores podem titular a dose com base em seu julgamento clínico. O desenvolvimento folicular será monitorado por ultrassonografia e dosagem de estradiol, progesterona a partir do 5º dia de estimulação. A varredura e a medição hormonal serão repetidas a cada 2 a 3 dias, dependendo do tamanho dos folículos. Antagonista é usado rotineiramente no dia 5 até o dia da gonadotrofina coriônica humana (hCG). O critério para administração de hCG recombinante (6.500 UI) é a presença de pelo menos três folículos principais de 17 mm. A recuperação de oócitos é realizada 36 horas após a administração de hCG recombinante.

Mediremos os níveis de progesterona durante a estimulação no dia 5 e dia 7, bem como no dia da ativação oocitária.

A inseminação será realizada por meio de injeção intracitoplasmática de espermatozoides, 3 a 4 horas após a retirada do oócito. Apenas ovócitos maduros são inseminados. A fertilização é realizada sob microscópio invertido no período de 16-18 horas após a inseminação.

No dia 3, a espessura do endométrio será medida e a avaliação do embrião será realizada em um ponto de tempo fixo 68±1 horas após a fertilização, usando o consenso de Istambul. Após a classificação do embrião, os pacientes elegíveis serão convidados a participar do estudo. O consentimento por escrito será obtido de cada paciente para participação no estudo. As pacientes serão randomizadas em 2 grupos: transferência de embriões frescos e congelamento total. A randomização será feita por terceiros via telefone, usando uma lista aleatória gerada por computador, com tamanho de bloco de 2, 4, 8.

Procedimentos de estudo

Congelar todo o grupo

Todos os embriões grau 1 e grau 2 foram criopreservados usando o método de vitrificação. No próximo ciclo, o endométrio será preparado usando estradiol por via oral, a partir do dia 2-3 do ciclo menstrual. Quando a espessura do endométrio atinge 8 mm ou mais, as pacientes começam a usar progesterona por via vaginal. A transferência embrionária é realizada 3 dias após o uso da progesterona. No dia da transferência do embrião, no máximo dois embriões serão descongelados. Duas horas após o descongelamento, os embriões sobreviventes serão transferidos para o útero sob orientação de ultrassom. O suporte da fase lútea é feito com estradiol 8mg/dia e progesterona vaginal 800mg/dia até a 7ª semana de gestação.

Grupo ET fresco

No grupo ET fresco, no máximo 2 embriões serão transferidos para o útero sob orientação de ultrassom. Os embriões remanescentes de grau 1 e 2 serão congelados. O suporte da fase lútea é feito com estradiol 8mg/dia e progesterona vaginal 800mg/dia até a 7ª semana de gestação.

Em ambos os grupos, o hCG sérico foi medido 2 semanas após a transferência do embrião e, se positivo, uma ultrassonografia do útero foi realizada nas semanas gestacionais 7 e 12.

MÉTODOS

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

No IVFMD, a taxa atual de gravidez em andamento (com 2 embriões transferidos) é de 30%. Para mostrar uma melhora no grupo freeze-all de 10% (de 30% para 40%), foi calculado que seriam necessários 712 pares (356 em cada grupo) (potência 0,80, erro alfa 5%, dupla face teste). Para contabilizar uma taxa estimada de perda de seguimento de 10%, o número de pacientes necessários foi definido como 780 (390 pacientes por grupo).

CONCLUSÕES DO ESTUDO

Endpoint primário

Gravidez em curso (OP). A gravidez em andamento é explicada como uma gravidez com batimento cardíaco positivo além de 12 semanas de gestação (gêmeos é contado como uma gravidez única).

Pontos de extremidade secundários

• Taxa de implantação: definida como o número de sacos gestacionais por número de embriões transferidos.
• Gravidez clínica: definida como a presença de um saco gestacional visto por ultrassonografia transvaginal 7 semanas após a substituição do embrião.
• Taxa de gravidez múltipla. definida como uma gravidez com dois ou mais batimentos cardíacos fetais por ultrassonografia transvaginal com 7 semanas de gestação.
• Gêmeos desaparecidos: definida como uma gravidez com dois ou mais sacos gestacionais ou batimentos cardíacos positivos na 7ª semana de gestação, mas apenas uma na 12ª semana de gestação.

Complicações do tratamento

• Síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS): classificada como moderada ou grave pelas diretrizes do RCOG [Green-top Guideline No. 5, 2006].
• Aborto espontâneo: definido como a perda completa de uma gravidez clínica antes de 24 semanas de gestação.
• Gravidez ectópica: definida como nidação ectópica de uma gravidez, confirmada por ultrassonografia ou laparoscopia.

Resultados obstétricos

• Taxa de nascidos vivos, definida como o nascimento de um recém-nascido, independentemente da duração da gestação, que apresente qualquer sinal de vida, como respiração, batimento cardíaco, pulsação umbilical ou movimento dos músculos voluntários.
• Idade gestacional no parto.
• Peso ao nascer.
• Má formação congênita.
• Macrossomia (peso ao nascer > percentil 90)
• Pequeno para a idade gestacional (peso ao nascer < percentil 10)
• internação na UTIN
• Mortalidade perinatal: definida como a morte de um feto ou lactente a partir de 24 semanas de gestação até o final do período neonatal de 4 semanas após o nascimento.

complicações na gravidez

• Hipertensão associada à gravidez: definida como um diagnóstico de hipertensão induzida pela gravidez feito após a 20ª semana de gestação, excluindo pressões arteriais intraoperatórias e pressões sistólicas intraparto, com pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão diastólica ≥90 mmHg em duas ocasiões 2 horas de intervalo, ou uma medida de pressão arterial gravemente elevada que levou ao tratamento com um medicamento anti-hipertensivo.
• Pré-eclâmpsia: definida como qualquer tipo de hipertensão combinada com proteinúria (excreção total de proteínas de 300 mg ou envolvimento de outros órgãos [como insuficiência renal, envolvimento hepático, complicações neurológicas ou hematológicas, disfunção uteroplacentária ou restrição do crescimento fetal]) de acordo com a Sociedade Internacional de Estudos em Hipertensão na Gravidez.
• Síndrome HELLP: definida como níveis elevados de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase ≥100 U/L), trombocitopenia (contagem de plaquetas <100.000/mm3), nível elevado de creatinina sérica (≥1,5 mg/dL [132,6 μmol/L]) e/ou hemólise (hemoglobina <10 g/dL).
• Prematuridade: definida como parto prematuro iatrogênico com <32 semanas de gestação, parto prematuro espontâneo com <32 semanas de gestação; parto prematuro iatrogênico com menos de 37 semanas de gestação; parto prematuro espontâneo <37 semanas de gestação
• Hemorragia anteparto: definida como sangramento do trato genital na segunda metade da gravidez.
• Diabetes mellitus gestacional: diagnosticado por meio de um teste oral de tolerância à glicose de 75 g (jejum: 92 mg/dL [5,1 mmol/L]; 2 h: 153 mg/dL [8,5 mmol/L]) [American Diabetes Association 2013].

Trabalho

indução do parto

• Cesáriana

  • Eletivo
  • Suspeita de sofrimento fetal
  • Trabalho de parto não progressivo

• Parto instrumental vaginal

  • Suspeita de sofrimento fetal
  • Trabalho de parto não progressivo
• Aumento da perda de sangue no periparto (≥1000 mL)

CONSENTIMENTO INFORMADO DO SUJEITO Uma revisão das informações do paciente deve ser feita antes da inscrição para determinar a elegibilidade preliminar de acordo com os critérios de inclusão e exclusão do paciente. Quando uma paciente assina um consentimento informado, ela é considerada incluída no estudo.

RETIRADA DE PACIENTES INDIVIDUAIS Os pacientes podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências para o seu tratamento. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo ou por razões médicas urgentes.

AVALIAÇÃO ESTATÍSTICA

As taxas de eventos serão calculadas para endpoints dicotômicos. Estes serão comparados por meio do cálculo do risco relativo e dos valores do intervalo de confiança de 95%. Diferenças entre grupos em variáveis ​​não contínuas serão avaliadas usando o teste exato de Fisher. As variáveis ​​contínuas serão relatadas como valores médios ± desvio padrão (DP) ou como porcentagens. Diferenças entre grupos em variáveis ​​contínuas serão avaliadas com o teste t de Student.

Em uma análise secundária, avaliaremos se os biomarcadores progesterona no dia do desencadeamento e espessura endometrial no dia 3 após a coleta do oócito podem ser usados ​​para identificar pacientes nas quais a estratégia de congelamento total é particularmente eficaz. Para tanto, buscaremos a interação entre a progesterona ou a espessura endometrial e o efeito do tratamento.

Um valor p <0,05 é definido como indicando uma diferença estatisticamente significativa. A análise será feita com o pacote estatístico R (R versão 3.3.1).

ANÁLISE INTERINA

A análise interina será realizada após o recrutamento dos primeiros 400 pacientes. Um comitê independente de monitoramento de segurança de dados (DSMC) avaliará os dados. Uma regra de parada específica não será formulada, mas a continuação do estudo dependerá do conselho do DSMC.

RELATÓRIO DE SEGURANÇA

O investigador informará os participantes e o comitê de ética em pesquisa médica credenciado; se algo acontecer, com base no que parece que as desvantagens da participação podem ser significativamente maiores do que o previsto na proposta de pesquisa. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS E ADVERSOS Todos os eventos adversos observados ou voluntários, independentemente do grupo de tratamento ou suspeita de relação causal com a intervenção, serão registrados. Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante um ensaio clínico, considerado ou não relacionado à intervenção. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose, resulte em morte;

• apresenta risco de vida (no momento do evento);
• requer hospitalização ou prolongamento da internação de pacientes internados;
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• é uma anomalia congênita ou defeito de nascença;
• é um novo evento do estudo que pode afetar a segurança dos sujeitos, como um resultado inesperado de uma reação adversa.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

RECRUTAMENTO E CONSENTIMENTO O sujeito deve ter tempo para ler e entender a declaração antes de assinar seu consentimento e datar o documento. O sujeito deve receber uma cópia da declaração por escrito, uma vez assinada.

ASPECTOS DE PRIVACIDADE Os participantes serão cadastrados por um número de 5 dígitos. Este código pessoal estará em todos os formulários recuperados dos participantes.

AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIOS E RISCOS, RELACIONAMENTO COM O GRUPO Não há evidências suficientes para uma política racional entre as 2 estratégias, congelar todo ou novo ET. Todos os benefícios potenciais do congelamento são maior taxa de gravidez, com menor incidência de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e/ou gravidez ectópica. O dano potencial seria demorado.