Frys alle protokol versus frisk embryooverførsel hos kvinder, der gennemgår in vitro fertilisering (IVF)

Alle patienter, der gennemgår in vitro fertilisering (IVF) vil blive behandlet med GnRH-antagonistprotokol. Rekombinant follikelstimulerende hormon (FSH) vil blive givet på dag 2 eller dag 3 i menstruationscyklus i 5 dage. Startdosis er individualiseret for hver patient baseret på følgende kriterier: Anti-Mullerian Hormone (AMH) < 0,7 ng/ml, dosis 300 IE/dag, AMH 0,7 -2,1 ng/ml, dosis 225 IE/dag, AMH > 2,1 ng/ml, dosis 150 IE/dag. Derefter kan efterforskerne titrere dosis baseret på deres kliniske vurdering. Follikulær udvikling vil blive overvåget ved ultralydsscanning og måling af østradiol, progesteron startende på dag 5 af stimulation. Scanning og hormonmåling gentages hver 2. til 3. dag, afhængigt af folliklernes størrelse. Antagonist anvendes rutinemæssigt på dag 5 indtil dagen for humant choriongonadotropin (hCG). Kriterier for rekombinant hCG (6.500 IE) administration er tilstedeværelsen af ​​mindst tre førende follikler på 17 mm. Oocytudvinding udføres 36 timer efter rekombinant hCG-administration.

Vi vil måle progesteronniveauer under stimulering på dag 5 og dag 7, samt på dagen for oocytudløsning.

Insemination vil blive udført ved brug af intracytoplasmatisk sæd-injektion, 3 - 4 timer efter oocytudtagning. Kun modne oocytter insemineres. Befrugtning udføres under omvendt mikroskop i en periode på 16-18 timer efter insemination.

På dag 3 vil endometriums tykkelse blive målt, og embryoevaluering vil blive udført på et fast tidspunkt 68±1 time efter befrugtning ved hjælp af konsensus fra Istanbul. Efter at have klassificeret embryo, vil kvalificerede patienter blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Der vil blive indhentet skriftligt samtykke fra hver patient til deltagelse i undersøgelsen. Patienterne vil blive randomiseret i 2 grupper frisk embryooverførsel og fryse-alt. Randomisering vil blive udført af tredjepart via telefon, ved hjælp af en computergenereret tilfældig liste, med blokstørrelse på 2, 4, 8.

Studieprocedurer

Frys hele gruppen

Alle embryoner af grad 1 og grad 2 blev kryokonserveret ved anvendelse af forglasningsmetode. I den næste cyklus vil endometrium blive klargjort ved at bruge østradiol oralt, startende fra dag 2-3 i menstruationscyklussen. Når endometriumtykkelsen når 8 mm eller mere, begynder patienterne at bruge progesteron vaginalt. Embryooverførsel udføres 3 dage efter brug af progesteron. På dagen for embryooverførsel vil maksimalt to embryoner blive optøet. To timer efter optøning vil overlevende embryoner blive overført til livmoderen under ultralydsvejledning. Luteal-fase støtte udføres med østradiol 8 mg/dag og vaginalt progesteron 800 mg/dag indtil 7. svangerskabsuge.

Frisk ET gruppe

I frisk ET-gruppe vil maksimalt 2 embryoner blive overført til livmoderen under ultralydsvejledning. De resterende embryoner af grad 1 og 2 vil blive nedfrosset. Lutealfasestøtte udføres med østradiol 8 mg/dag og vaginalt progesteron 800 mg/dag indtil 7. svangerskabsuge.

I begge grupper blev serum-hCG målt 2 uger efter embryooverførsel, og hvis det var positivt, blev der udført en ultralydsscanning af livmoderen i svangerskabsuge 7 og 12.

METODER

PRØVE STØRRELSE BEREGNING

Ved IVFMD er den nuværende igangværende graviditetsrate (med 2 embryoner overført) 30%. For at vise en forbedring i fryse-alle-gruppen på 10 % (fra 30 % til 40 %), blev det beregnet, at der ville være behov for 712 par (356 i hver gruppe) (power 0,80, alfa-fejl 5 %, tosidet prøve). For at tage højde for et estimeret tab til opfølgning på 10 %, blev antallet af nødvendige patienter defineret som 780 (390 patienter pr. gruppe).

STUDIE ENDPOINTS

Primært endepunkt

Igangværende graviditet (OP). Igangværende graviditet forklares som en graviditet med positivt hjerteslag efter 12 ugers graviditet (tvillinger tæller som en enkelt graviditet).

Sekundære endepunkter

• Implantationshastighed: defineret som antallet af svangerskabssække pr. antal overførte embryoner.
• Klinisk graviditet: defineret som tilstedeværelsen af ​​en svangerskabssæk set ved transvaginal sonografi 7 uger efter embryoudskiftning.
• Rate af flerfoldsgraviditet. defineret som en graviditet med to eller flere føtale hjerteslag ved transvaginal sonografi ved 7 ugers graviditet.
• Forsvindende tvillinger: defineret som en graviditet med slæb eller flere svangerskabssække eller positive hjerteslag ved 7. svangerskabsuge, men kun en ved 12. svangerskabsuge.

Behandlingskomplikationer

• Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS): klassificeret som moderat eller alvorligt af RCOG-retningslinjer [Green-top Guideline No. 5, 2006].
• Abort: defineret som fuldstændigt tab af en klinisk graviditet før 24 ugers graviditet.
• Ektopisk graviditet: defineret som ektopisk nidation af en graviditet, bekræftet ved sonografi eller laparoskopi.

Obstetriske resultater

• Levende fødselsrate, defineret som fødslen af ​​en nyfødt, uanset varigheden af ​​graviditeten, der udviser ethvert tegn på liv, såsom åndedræt, hjerteslag, navlepulsering eller bevægelse af frivillige muskler.
• Gestationsalder ved fødslen.
• Fødselsvægt.
• Medfødte misdannelser.
• Makrosomi (fødselsvægt >90. percentil)
• Lille for gestationsalder (fødselsvægt <10. percentil)
• NICU indlæggelse
• Perinatal dødelighed: defineret som et fosters eller spædbarns død fra 24 ugers svangerskab til slutningen af ​​den neonatale periode på 4 uger efter fødslen.

Graviditetskomplikationer

• Graviditetsassocieret hypertension: defineret som en diagnose af graviditetsinduceret hypertension stillet efter den 20. svangerskabsuge, eksklusive intraoperativt blodtryk og intrapartum systolisk tryk, med systolisk blodtryk på ≥140 mmHg eller diastolisk tryk på ≥90 mmHg ved to lejligheder 2 timers mellemrum, eller en alvorligt forhøjet enkelt blodtryksmåling, der førte til behandling med en antihypertensiv medicin.
• Præeklampsi: defineret som enhver form for hypertension kombineret med proteinuri (total proteinudskillelse på 300 mg eller anden organpåvirkning [såsom nyreinsufficiens, leverpåvirkning, neurologiske eller hæmatologiske komplikationer, uteroplacental dysfunktion eller føtal vækstbegrænsning]) ifølge International Society af undersøgelser i hypertension under graviditet.
• HELLP-syndrom: defineret som forhøjede leverenzymniveauer (aspartataminotransferase ≥100 U/L), trombocytopeni (trombocyttal <100.000/mm3), forhøjet serumkreatininniveau (≥1,5 mg/dL [132,6 μmol/L]) (hæmoglobin <10 g/dL).
• Præmaturitet: defineret som iatrogen præmatur fødsel ved <32 ugers svangerskab, spontan præmatur fødsel ved <32 ugers svangerskab; iatrogen præterm fødsel ved <37 ugers svangerskab; spontan præmatur fødsel ved <37 ugers svangerskab
• Antepartum blødning: defineret som blødning fra kønsorganerne i anden halvdel af graviditeten.
• Svangerskabsdiabetes mellitus: diagnosticeret ved hjælp af en 75 g oral glucosetolerancetest (faste: 92 mg/dL [5,1 mmol/L]; 2 timer: 153 mg/dL [8,5 mmol/L]) [American Diabetes Association 2013].

Arbejdskraft

Induktion af arbejdskraft

• Kejsersnit

  • Valgfag
  • Mistænkt fosterbesvær
  • Ikke-progressiv arbejdskraft

• Vaginal instrumental levering

  • Mistænkt fosterbesvær
  • Ikke-progressiv arbejdskraft
• Peripartum øget blodtab (≥1000 ml)

EMNER INFORMERET SAMTYKKE Der bør foretages en gennemgang af patientinformationen før tilmelding for at bestemme den foreløbige berettigelse i henhold til patientens inklusions- og eksklusionskriterier. Når en patient underskriver et informeret samtykke, anses hun for at være optaget i undersøgelsen.

TILBAGETRÆKNING AF INDIVIDUELLE PATIENTER Patienter kan til enhver tid forlade undersøgelsen af ​​en hvilken som helst grund, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser for deres behandling. Investigator kan beslutte at trække et forsøgsperson ud af undersøgelsen eller akutte medicinske årsager.

STATISTISK EVALUERING

Hændelsesrater vil blive beregnet for dikotome endepunkter. Disse vil blive sammenlignet ved at beregne relativ risiko og 95 % konfidensintervalværdier. Mellem grupper forskelle i ikke-kontinuerlige variabler vil blive vurderet ved hjælp af Fisher eksakte test. Kontinuerlige variable vil blive rapporteret som middelværdier ± standardafvigelse (SD) eller som procenter. Forskelle mellem grupper i kontinuerte variable vil blive vurderet med den studerendes t-test.

I en sekundær analyse vil vi vurdere, om biomarkørerne progesteron ved udløsningsdag og endometrietykkelse på dag 3 efter oocytopsamling kan bruges til at identificere patienter, hvor strategien for fastfrysning er særlig effektiv. For at gøre det, vil vi se efter interaktion mellem progesteron eller endometrietykkelse og behandlingseffekt.

En p-værdi <0,05 er defineret som angiver en statistisk signifikant forskel. Analysen vil blive udført med R statistisk pakke (R version 3.3.1).

INTERIM ANALYSE

Interimanalyse vil blive udført efter rekruttering af de første 400 patienter. En uafhængig Data Safety Monitoring Committee (DSMC) vil evaluere dataene. Der vil ikke blive formuleret en specifik stopregel, men fortsættelse af undersøgelsen vil afhænge af rådgivning fra DSMC.

SIKKERHEDSRAPPORTERING

Investigatoren vil informere forsøgspersonerne og den gennemgående akkrediterede medicinske forskningsetiske komité; hvis der sker noget, på baggrund af hvilket det fremgår, at ulemperne ved deltagelse kan være væsentligt større end forudset i forskningsforslaget. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

BIVIRKNINGER OG ALVORLIGE BIVIRKNINGER Alle observerede eller frivillige bivirkninger, uanset behandlingsgruppe eller formodet årsagssammenhæng til intervention, vil blive registreret. Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under et klinisk forsøg, uanset om det anses for at være relateret til interventionen eller ej. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes stab vil blive registreret.

En alvorlig uønsket hændelse er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis resulterer i døden;

• er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
• kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• er en ny begivenhed i forsøget, der sandsynligvis vil påvirke forsøgspersonernes sikkerhed, såsom et uventet udfald af en bivirkning.

ETISKE OVERVEJELSER

REKRUTTERING OG SAMTYKKE Forsøgspersonen bør have tid til selv at læse og forstå erklæringen, før han underskriver sit samtykke og daterer dokumentet. Forsøgspersonen skal modtage en kopi af den skriftlige erklæring, når den er underskrevet.

FORTROLIGHEDSASPEKTER Deltagende fag vil blive registreret med et 5-cifret nummer. Denne personlige kode vil være på alle formularer hentet fra deltagere.

VURDERING AF FORDELE OG RISICI, GRUPPERELATERING Der er utilstrækkelig evidens for en rationel politik mellem de 2 strategier, fastfrys alle eller frisk ET. De potentielle fordele ved fryse alle er højere graviditetsrate, med en lavere forekomst af ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) og/eller ektopisk graviditet. Den potentielle skade ville være tidskrævende.