非外科的副甲状腺機能低下症および偽性副甲状腺機能低下症患者の特徴付け

バックグラウンド：

副甲状腺機能低下症 (HypoPT) は、副甲状腺ホルモン (PTH) の不適切な低レベルを伴う低カルシウム血症および高リン血症を特徴とする、まれな臨床障害のグループです。 PTH が不足しているため、腎臓での 1α,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール (1,25(OH)2D) の産生が減少します。 ほとんどの場合、HypoPT は首の手術中に誤って副甲状腺を摘出したことが原因です (術後 hypoPT)。 ただし、まれに、HypoPT は副甲状腺の免疫介在性破壊を伴う自己免疫疾患、または CATCH-22 (ディジョージ) 症候群、家族性孤立性 HypoPT、または遺伝子コードの活性化変異を含むさまざまな遺伝子変異によって引き起こされます。常染色体優性低カルシウム血症 (ADH) と呼ばれるカルシウム感知受容体 (CaSR)。

CaSR は副甲状腺に見られるだけでなく、腎尿細管を含む他の組織にも発現しています。 イオン化されたカルシウム (Ca2+) の血漿レベルが低いことは、細胞内などにあるカルシウム感知受容体 (CaSR) によって記録されます。副甲状腺の細胞膜および腎尿細管。 低レベルの Ca2+ は、副甲状腺からの PTH の放出を増加させ、血漿 Ca2+ を正常化し、P-リン酸を減少させます。 PTH の欠乏は、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの腎合成を減少させ、低 PTH と組み合わせることで、骨代謝回転を減少させます。 150 の候補遺伝子を組み込んだゲノム全体の関連データの大規模なメタ分析では、CaSR を骨密度または骨粗鬆症性骨折のリスクと関連付けることはできませんでしたが、CaSR 遺伝子に活性化変異を有する患者の BMD が BMD であるかどうかについての具体的なデータはありません ( ADH 患者) は、一般集団とは異なります。 これまでに報告されたADH患者の最大のケースシリーズには25人の患者が含まれており、このグループ内でBMDは報告されていません。

カルシウムは、心血管機能を含む多くの生理学的プロセスにとって重要です。 CaSR は血圧の調節に重要であることが示唆されており、ADH 患者ではバッター様の表現型が報告されています。 研究者グループによる最近の研究では、術後の hypoPT 患者の心血管疾患の罹患率の増加は示されていませんが、特発性 hypoPT 患者の血圧調節やアテローム性動脈硬化の指標に関するデータはありません。

PseudoHypoPT は、標的臓器における PTH 耐性によるもので、不適切な高 PTH 濃度による低カルシウム血症を引き起こします。 タイプ 1 の表現型は、オルブライツ遺伝性骨異栄養症 (AOH) (8 対立遺伝子の母性 2) として知られています。 Pseudo-pseudoHypoPT は AOH によって特徴付けられますが、典型的な生化学的所見 (父性対立遺伝子) はありません。 PseudoHypoPT タイプ 2 には、典型的な生化学的変化がありますが、特徴的な表現型はありません。 骨ミネラル密度 (BMD) への影響については、矛盾した結果が報告されています。BMD (副甲状腺機能亢進症) の減少を示す研究もあれば、BMD が実際に増加する可能性があることを示す研究もあります。

未治療の状態では、筋力低下、筋けいれん、唇、舌、指、足の感覚異常、記憶喪失、頭痛、手首と足の制御不能な筋肉の痙攣（手根痙攣）などの神経筋過敏性の増加が特徴です。 その他の症状としては、顔面筋のけいれん (チョフステク徴候) や、虚血による筋肉の収縮 (トルソー徴候) があります。

長期の先天性症例では、白内障や歯の奇形がみられることがあります。 血中リン濃度が高いため、頭蓋内の石灰化 (大脳基底核) が X 線で見られる場合があります。 腎結石および腎不全は、疾患またはその治療が原因で発症することがあります。 研究では、術後の hy-poPT が生活の質 (QoL) の低下と関連していることが示されています。

標的：

このプロジェクトの目的は、仮性副甲状腺機能低下症を含む特発性副甲状腺機能低下症のデンマーク人患者の詳細な臨床的および遺伝的特徴付けを行うことです。 患者は方法のセクションで詳述されているように検査され、遺伝子検査は以前に検査されたことのない患者で行われます。 さらに調査員は、遺伝形式の家族追跡を実行することを目指しています。

デザイン：

遺伝型の家族追跡を含む、特発性副甲状腺機能低下症、常染色体優性低カルシウム血症、および偽性副甲状腺機能低下症の患者に関する横断的記述研究。

材料および方法：

研究対象:

デンマークの非外科的hypoPT患者はすべて、研究に参加するよう手紙で招待されます。 参加を受け入れる患者は、以下の観点から詳細な検査を受けます。

• アンケート・インタビュー：
• 生活の質: 参加者の健康に関連する生活の質を研究するために、WHO の 5 つのウェルビーイング インデックス、身体活動尺度 (PAS)、および SF-36v2 がデンマーク語版で使用されます。
• 生化学を含む遺伝学
• 24時間尿：
• 心血管指数: 最低 5 分間の休息の後、座位で血圧を 2 回測定します。 アテローム性動脈硬化症の存在は、SphygmoCor システムを使用して脈波速度と中心大動脈圧を測定するトノメトリーによって評価されます。
• 筋機能と姿勢の安定性: コンピューターに接続されたダイナモメーター (Good Strength TM、Meititur Ldt、フィンランド) を使用して、利き手側の等尺性最大自発筋力を測定します (25;26)。 筋力は、膝と肘の屈曲と伸展で評価されます。 同様に、利き手の握力を測定する。 バランス機能は、スタディオメーター (Meititur Ltd、フィンランド) で動的安定性を測定することによって評価されます。 2 つの小さな物理的テスト、「反復椅子スタンド テスト」と「Timed Up and Go-test」も実行されます。
• 骨密度測定: 骨ミネラル含有量 (BMC) および面積骨ミネラル密度 (aBMD) は、Hologic Discovery スキャナーを使用したデュアルエネルギー X 線吸収測定法 (DXA) によって評価されます。 測定は、腰椎 (L1 ～ L4)、臀部、前腕、および全身で行われます。 さらに、体組成（除脂肪体重と脂肪組織量）はDXAによって決定されます。 腰椎 (L1 + L2) および股関節の体積総骨密度、皮質骨密度、骨梁骨密度 (vBMD) は、定量的コンピューター断層撮影法 (QCT) (Mid-ways Software Inc.、米国テキサス州オースティン) を使用して評価されます。 XtremeCTスキャナー（Scan-co Medical）を使用した右前腕および脛骨の高解像度周辺定量的コンピューター断層撮影法（HRpQCT）スキャンにより、骨の微細構造を評価する。
• 骨生検：骨生検は、組織形態計測分析のために腸骨稜から得られます。 生検の前に、生体内テトラサイクリン二重マーキングが行われます。
• 家族の追跡: 一親等の近親者の調査は、既知の遺伝型の hypoPT を有する患者、および原因不明の hypoPT を有する患者で実施されます。 最初に、家族はカルシウムとPTHの血漿レベルを測定します。 結果が hypoPT の徴候を示す場合、親族はインデックス パーソン自体として検査されます (このプロトコルで詳述)。

統計：

研究グループ間の差異は、カテゴリ変数にはフィッシャーの正確確率検定、連続変数には 2 サンプル t 検定またはマンホイットニー U 検定を適宜使用して評価されます。 サンプルサイズの計算は、仮説のセクションで詳しく説明されています。

倫理的配慮：

一般的なプロトコルは、生物医学研究倫理に関する中央デンマーク地域委員会によって承認されています。

視点：

HypoPT はまれな疾患であり、この患者グループに関するデータはほとんどありません。 このグループの患者の症状、併存疾患、および予後に関する新しい情報を提供することに加えて、研究者は、この研究が一般的なカルシウム恒常性および骨代謝にとって重要なメカニズムに関する理解を深める可能性があると推測しています。