Charakterizace pacientů s nechirurgickou hypoparatyreózou a pseudohypoparatyreózou

Pozadí:

Hypoparatyreóza (HypoPT) je skupina vzácných klinických poruch charakterizovaných hypokalcémií a hyperfosfatemií s nepřiměřeně nízkými hladinami parathormonu (PTH). V důsledku nedostatku PTH je snížena renální produkce 1α,25-dihydroxycholekalciferolu (1,25(OH)2D). Nejčastěji je HypoPT způsobena náhodným odstraněním příštítných tělísek během operace krku (postchirurgická hypoPT). Ve vzácných případech je však HypoPT způsobena autoimunitními poruchami s imunitně zprostředkovanou destrukcí příštítných tělísek nebo řadou genetických mutací, včetně syndromu CATCH-22 (DiGeorge), familiárně izolovaného HypoPT nebo aktivační mutace v genu kódujícím receptor citlivý na vápník (CaSR), nazývaný autosomálně dominantní hypokalcémie (ADH).

CaSR se nenachází pouze v příštítných tělíscích, ale je exprimován také jinou tkání včetně renálních tubulů. Nízké plazmatické hladiny ionizovaného vápníku (Ca2+) jsou registrovány receptory citlivými na vápník (CaSR) umístěnými např. v buněčných membránách příštítných tělísek a v renálních tubulech. Nízké hladiny Ca2+ zvyšují uvolňování PTH z příštítných tělísek, což normalizuje plazmatický Ca2+ a snižuje P-fosfát. Nedostatek PTH snižuje renální syntézu 1,25-dihydroxycholekalciferolu, což v kombinaci s nízkým PTH snižuje kostní obrat. Ačkoli rozsáhlá metaanalýza dat o celé genomové asociaci zahrnující 150 kandidátních genů nepropojila CaSR s minerální hustotou kostí nebo rizikem osteoporotických zlomenin, nejsou k dispozici žádné konkrétní údaje o tom, zda BMD u pacientů s aktivační mutací v jejich genu CaSR ( pacienti s ADH) se liší od běžné populace. Největší dosud hlášená série případů pacientů s ADH zahrnovala 25 pacientů a neuváděli BMD v této skupině.

Vápník je důležitý pro mnoho fyziologických procesů, včetně kardiovaskulárních funkcí. Předpokládá se, že CaSR je důležitý při regulaci krevního tlaku a u pacientů s ADH byl hlášen fenotyp podobný Batterovi. Ačkoli nedávná studie skupiny výzkumníků neprokázala zvýšenou kardiovaskulární morbiditu u pacientů s postchirurgickou hypoPT, nejsou k dispozici žádné údaje o regulaci krevního tlaku nebo ukazatelích aterosklerózy u pacientů s idiopatickou hypoPT.

PseudoHypoPT je způsoben rezistencí PTH v cílových orgánech, což způsobuje hypokalcémii s nepřiměřeně vysokými koncentracemi PTH. Fenotyp u typu 1 je znám jako Albrightsova hereditární osteodystrofie (AOH) (mateřská alela 2 z 8). Pseudo-pseudoHypoPT je charakterizován AOH, ale bez typických biochemických nálezů (pater-nal alela). PseudoHypoPT typ 2 má typické biochemické změny, ale nemá charakteristický fenotyp. Byly hlášeny rozporné výsledky týkající se účinků na kostní minerální hustotu (BMD), protože některé studie prokázaly snížení BMD (hyperparatyroidní kostní onemocnění), zatímco jiné studie ukázaly, že BMD může být ve skutečnosti zvýšena.

Neléčená hypoPT je charakterizována zvýšenou nervosvalovou dráždivostí včetně slabosti, svalových křečí, parestézie rtů, jazyka, prstů a nohou, ztrátou paměti, bolestmi hlavy a nekontrolovatelnými křečovitými pohyby svalů zápěstí a chodidel (karpopedální křeče). Dalšími příznaky mohou být spasmy obličejových svalů (Chovstkovo znamení) a kontrakce svalu způsobené ischemií (Trousseauovo znamení).

V dlouhodobých vrozených případech může dojít k šedému zákalu a malformacím zubů. Kvůli vysokým hladinám fosforu v krvi mohou být rentgenem vidět intrakraniální kalcifikace (bazální ganglia). Renální kameny a selhání ledvin se mohou vyvinout buď v důsledku onemocnění nebo jeho léčby. Studie ukázaly, že postchirurgický hy-poPT je spojen se sníženou kvalitou života (QoL).

Cíl:

Cílem projektu je provést podrobnou klinickou a genetickou charakteristiku dánských pacientů s idiopatickou hypoparatyreózou, včetně pseudohypoparatyreózy. Pacienti budou vyšetřeni, jak je podrobně popsáno v části o metodách, a genetické testy budou provedeny u pacientů, kteří dosud nebyli testováni. Kromě toho se vyšetřovatelé zaměřují na sledování rodiny pro dědičné formy.

Design:

Průřezová popisná studie u pacientů s idiopatickou hypoparatyreózou, autozomálně dominantní hypokalcémií a pseudohypoparatyreózou, včetně sledování rodiny pro dědičné formy.

Materiály a metody:

Studijní předměty:

Všichni pacienti s nechirurgickou hypoPT v Dánsku budou pozváni dopisem k účasti ve studii. Pacienti, kteří přijmou účast, podstoupí podrobné vyšetření z hlediska:

• Dotazník/rozhovory:
• Kvalita života: Ke studiu kvality života související se zdravím účastníků bude použit 5 index blahobytu WHO, stupnice fyzické aktivity (PAS) a SF-36v2 v dánské verzi.
• Biochemie vč. genetika
• 24hodinová moč:
• Kardiovaskulární indexy: Krevní tlak se měří v sedě dvakrát po minimálně 5 minutách klidu. Přítomnost aterosklerózy je hodnocena tonometrií měřením rychlosti pulzní vlny a centrálního aortálního tlaku pomocí systému SphygmoCor.
• Svalová funkční a posturální stabilita: Izometrická maximální dobrovolná svalová síla na dominantní straně ruky se měří pomocí dynamometru připojeného k počítači (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finsko) (25;26). Svalová síla se hodnotí při flexi a extenzi kolena a lokte. Podobně se měří síla úchopu na dominantní ruce. Bilanční funkce je hodnocena měřením dynamické stability na stadiometru (Meititur Ltd, Finsko). Provádějí se také dva menší fyzické testy, „Opakovaný test ve stoje na židli“ a „Test Timed Up and Go-test“.
• Osteodenzitometrie: Obsah minerálních látek v kostech (BMC) a plošná hustota kostních minerálů (aBMD) se hodnotí pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií" (DXA) za použití skeneru Hologic Discovery. Měření se provádí v oblasti bederní páteře (L1-L4), kyčle, předloktí a celého těla. Kromě toho bude pomocí DXA stanoveno složení těla (huba a tuková tkáň). Objemová celková, kortikální a trabekulární kostní minerální hustota (vBMD) v bederní páteři (L1+L2) a v kyčli se hodnotí pomocí kvantitativní počítačové tomografie (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA). Kostní mikroarchitektura se hodnotí pomocí skenů periferní kvantitativní počítačové tomografie (HRpQCT) s vysokým rozlišením pravého předloktí a holenní kosti pomocí skeneru XtremeCT (Scan-co Medical).
• Kostní biopsie: kostní biopsie bude získána z hřebene kyčelního kloubu pro histomorfometrické analýzy. Před biopsií bude provedeno intravitální dvojité značení tetracyklinem.
• Sledování rodin: Vyšetření u příbuzných prvního stupně bude provedeno u pacientů se známými dědičnými formami hypoPT i u pacientů s hypoPT neznámého původu. Nejprve se členům rodiny změří plazmatické hladiny vápníku a PTH. Pokud výsledky vykazují známky hypoPT, budou příbuzní vyšetřeni jako samotné indexované osoby (jak je podrobně uvedeno v tomto protokolu).

Statistika:

Rozdíly mezi studijními skupinami jsou hodnoceny pomocí Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné a dvouvýběrového t-testu nebo Mann-Whitneyho U-testu pro spojité proměnné, podle potřeby. Výpočet velikosti vzorku je podrobně popsán v části o hypotéze.

Etická hlediska:

Obecný protokol byl schválen Výbory pro etiku biomedicínského výzkumu regionu Střední Dánsko.

Perspektivní:

HypoPT je vzácné onemocnění a o této skupině pacientů je k dispozici jen málo údajů. Kromě poskytnutí nových informací o symptomech, komorbiditě a prognóze pro tuto skupinu pacientů výzkumníci předpokládají, že studie může zlepšit jejich porozumění mechanismům důležitým pro homeostázu vápníku a metabolismus kostí obecně.