Характеристика пациентов с нехирургическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом

Задний план:

Гипопаратиреоз (ГипоПТ) представляет собой группу редких клинических заболеваний, характеризующихся гипокальциемией и гиперфосфатемией с неадекватно низким уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ). Из-за недостатка ПТГ снижается продукция почками 1α,25-дигидроксихолекальциферола (1,25(OH)2D). Чаще всего ГипоПТ возникает в результате случайного удаления паращитовидных желез во время операции на шее (послеоперационная гипоПТ). Однако в редких случаях HypoPT вызывается аутоиммунными заболеваниями с иммуноопосредованным разрушением паращитовидных желез или различными генетическими мутациями, включая синдром CATCH-22 (DiGeorge), семейный изолированный HypoPT или активирующую мутацию в гене, кодирующем кальций-чувствительный рецептор (CaSR), называемый аутосомно-доминантной гипокальциемией (ADH).

CaSR обнаруживается не только в паращитовидных железах, но также экспрессируется другими тканями, включая почечные канальцы. Низкие уровни ионизированного кальция (Ca2+) в плазме регистрируются чувствительными к кальцию рецепторами (CaSR), расположенными, например, в в клеточных мембранах паращитовидных желез и в почечных канальцах. Низкий уровень Са2+ увеличивает высвобождение ПТГ из паращитовидных желез, что нормализует уровень Са2+ в плазме и снижает уровень Р-фосфата. Недостаток ПТГ снижает почечный синтез 1,25-дигидроксихолекальциферола, который в сочетании с низким содержанием ПТГ снижает костный обмен. Хотя крупномасштабный метаанализ данных полногеномной ассоциации, включающий 150 генов-кандидатов, не связывал CaSR с минеральной плотностью кости или риском остеопоротических переломов, нет конкретных данных о наличии МПК у пациентов с активирующей мутацией в их гене CaSR. больных СДГ) отличается от общей популяции. Самая большая серия пациентов с АДГ, о которой сообщалось до сих пор, включала 25 пациентов и не сообщала о МПК в этой группе.

Кальций важен для многих физиологических процессов, в том числе для сердечно-сосудистой системы. Было высказано предположение, что CaSR играет важную роль в регуляции артериального давления, и сообщалось о фенотипе, подобном Баттеру, у пациентов с АДГ. Хотя недавнее исследование группы исследователей не показало увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов с послеоперационным гипоПТ, нет данных о регуляции артериального давления или показателях атеросклероза у пациентов с идиопатическим гипоПТ.

ПсевдоГипоПТ возникает из-за резистентности к ПТГ в органах-мишенях, вызывая гипокальциемию с неадекватно высокими концентрациями ПТГ. Фенотип типа 1 известен как наследственная остеодистрофия Олбрайта (AOH) (аллель 2 из 8 по материнской линии). Псевдо-псевдоГипоПТ характеризуется ОАГ, но без типичных биохимических признаков (отцовский аллель). ПсевдоГипоПТ типа 2 имеет типичные биохимические изменения, но не имеет характерного фенотипа. Сообщалось о противоречивых результатах о влиянии на минеральную плотность костей (МПКТ), так как некоторые исследования показали снижение МПКТ (гиперпаратиреоидная болезнь костей), в то время как другие исследования показали, что МПКТ фактически может быть увеличена.

При отсутствии лечения гипоПТ характеризуется повышенной нервно-мышечной возбудимостью, включая слабость, мышечные судороги, парестезии губ, языка, пальцев и стоп, потерю памяти, головные боли и неконтролируемые спазмы мышц запястий и стоп (карпопедальный спазм). Другими симптомами могут быть спазм лицевых мышц (симптом Ховстека) и сокращение мышц, вызванное ишемией (симптом Труссо).

В давних врожденных случаях могут быть катаракта и пороки развития зубов. Из-за высокого уровня фосфора в крови на рентгенограммах можно увидеть внутричерепные кальцификации (базальные ганглии). Камни в почках и почечная недостаточность могут развиваться либо из-за болезни, либо из-за ее лечения. Исследования показали, что послеоперационный hy-poPT связан со снижением качества жизни (QoL).

Цель:

Цель проекта — провести детальную клинико-генетическую характеристику датских пациентов с идиопатическим гипопаратиреозом, включая псевдогипопаратиреоз. Пациенты будут обследованы, как подробно описано в разделе о методах, а генетические тесты будут проведены у пациентов, которые ранее не тестировались. Кроме того, исследователи стремятся отследить семьи наследственных форм.

Дизайн:

Поперечное описательное исследование пациентов с идиопатическим гипопаратиреозом, аутосомно-доминантной гипокальциемией и псевдогипопаратиреозом, включая семейное отслеживание наследственных форм.

Материалы и методы:

Предметы изучения:

Все пациенты с нехирургическим гипоПТ в Дании будут приглашены письмом для участия в исследовании. Пациенты, которые соглашаются на участие, будут проходить подробное обследование с точки зрения:

• Анкета/интервью:
• Качество жизни: для изучения качества жизни участников, связанного со здоровьем, будут использоваться 5-й индекс благополучия ВОЗ, шкала физической активности (PAS) и шкала SF-36v2 в датской версии.
• Биохимия вкл. генетика
• 24-часовая моча:
• Сердечно-сосудистые показатели: Артериальное давление измеряют в положении сидя дважды после не менее 5 минут отдыха. Наличие атеросклероза оценивают с помощью тонометрии, измеряющей скорость пульсовой волны и центральное аортальное давление с помощью системы SphygmoCor.
• Мышечная функция и постуральная стабильность. Изометрическая максимальная произвольная мышечная сила на стороне доминирующей руки измеряется с помощью динамометра, подключенного к компьютеру (Good Strength TM, Meititur Ldt, Финляндия) (25; 26). Мышечная сила оценивается при сгибании и разгибании коленного и локтевого суставов. Точно так же измеряется сила хвата доминирующей руки. Равновесие оценивают путем измерения динамической устойчивости на ростометре (Meititur Ltd, Финляндия). Также проводятся два небольших физических теста: «Повторный тест на стуле» и «Timed Up and Go-test».
• Остеоденситометрия: минеральное содержание кости (BMC) и минеральная плотность кости (aBMD) оцениваются с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) с использованием сканера Hologic Discovery. Измерения проводятся в поясничном отделе позвоночника (L1-L4), в области бедра, предплечья и всего тела. Кроме того, с помощью DXA определяется состав тела (сухая масса и масса жировой ткани). Объемную общую, корковую и трабекулярную минеральную плотность кости (vBMD) в поясничном отделе позвоночника (L1+L2) и в области тазобедренного сустава оценивают с помощью количественной компьютерной томографии (ККТ) (Mid-ways Software Inc., Остин, Техас, США). Костную микроархитектуру оценивают с помощью периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HRpQCT) правого предплечья и голени с использованием сканера XtremeCT (Scan-co Medical).
• Биопсия кости: биопсия кости будет получена из гребня подвздошной кости для гистоморфометрического анализа. Перед биопсией будет проведена прижизненная двойная маркировка тетрациклином.
• Отслеживание семьи: Исследования родственников первой линии будут проводиться у пациентов с известными наследственными формами гипоПТ, а также у пациентов с гипоПТ неизвестного происхождения. Сначала у членов семьи будут измерять уровни кальция и паратгормона в плазме. Если результаты показывают признаки гипоПТ, родственники будут обследованы как сами лица-индикаторы (как подробно описано в этом протоколе).

Статистика:

Различия между исследовательскими группами оцениваются с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и двухвыборочного t-критерия или U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных, в зависимости от ситуации. Расчет размера выборки подробно описан в разделе о гипотезах.

Этические соображения:

Общий протокол был одобрен комитетами региона Центральной Дании по этике биомедицинских исследований.

Перспектива:

ГипоПТ — редкое заболевание, и по этой группе пациентов имеется лишь немного данных. Помимо предоставления новой информации о симптомах, сопутствующих заболеваниях и прогнозе для этой группы пациентов, исследователи предполагают, что исследование может улучшить их понимание механизмов, важных для гомеостаза кальция и костного метаболизма в целом.