Karakterisering van patiënten met niet-chirurgische hypoparathyreoïdie en pseudohypoparathyreoïdie

Achtergrond:

Hypoparathyreoïdie (HypoPT) is een groep van zeldzame klinische aandoeningen die worden gekenmerkt door hypocalciëmie en hyperfosfatemie met ongepaste lage niveaus van parathyroïdhormoon (PTH). Door het ontbreken van PTH is de nierproductie van 1α,25-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D) verminderd. HypoPT wordt meestal veroorzaakt door het per ongeluk verwijderen van de bijschildklieren tijdens een halsoperatie (postoperatieve hypoPT). In zeldzame gevallen wordt HypoPT echter veroorzaakt door auto-immuunziekten met immuungemedieerde vernietiging van de bijschildklieren, of een verscheidenheid aan genetische mutaties, waaronder het CATCH-22 (DiGeorge)-syndroom, familiale geïsoleerde HypoPT of een activerende mutatie in het gen dat codeert voor de calcium-sensing receptor (CaSR), autosomaal dominante hypocalciëmie (ADH) genoemd.

De CaSR wordt niet alleen aangetroffen in de bijschildklieren, maar wordt ook uitgedrukt door ander weefsel, waaronder de niertubuli. Lage plasmaspiegels van geïoniseerd calcium (Ca2+) worden geregistreerd door de calciumgevoelige receptoren (CaSR) die zich b.v. in de celmembranen van de bijschildklieren en in de niertubuli. Lage niveaus van Ca2+ verhogen de afgifte van PTH uit de bijschildklieren, waardoor plasma Ca2+ wordt genormaliseerd en P-fosfaat wordt verlaagd. Gebrek aan PTH vermindert de renale synthese van 1,25-dihydroxycholecalciferol, wat in combinatie met een laag PTH de botomzetting vermindert. Hoewel grootschalige meta-analyse van genoombrede associatiegegevens waarin 150 kandidaatgenen zijn opgenomen, de CaSR niet koppelde aan botmineraaldichtheid of het risico op osteoporotische fracturen, zijn er geen specifieke gegevens beschikbaar over de vraag of BMD bij patiënten met een activerende mutatie in hun CaSR-gen ( ADH-patiënten) verschilt van de algemene bevolking. De grootste casusreeks van patiënten met ADH die tot nu toe is gerapporteerd, omvatte 25 patiënten en rapporteerde geen BMD binnen deze groep.

Calcium is van belang voor veel fysiologische processen, waaronder het cardiovasculaire functioneren. Er is gesuggereerd dat de CaSR van belang is bij de regulering van de bloeddruk en een Batter's-achtig fenotype is gemeld bij patiënten met ADH. Hoewel de recente studie door de onderzoeksgroep geen verhoogde cardiovasculaire morbiditeit aantoonde bij patiënten met postoperatieve hypoPT, zijn er geen gegevens beschikbaar over bloeddrukregulatie of indices van atherosclerose bij patiënten met idiopathische hypoPT.

PseudoHypoPT is het gevolg van PTH-resistentie in de doelorganen, waardoor hypocalciëmie ontstaat met ongepast hoge PTH-concentraties. Het fenotype in type 1 staat bekend als de erfelijke osteodystrofie van Albrights (AOH) (moederlijk 2 van 8 allel). Pseudo-pseudoHypoPT wordt gekenmerkt door AOH, maar zonder de typische biochemische bevindingen (vaderlijk allel). PseudoHypoPT type 2 heeft typische biochemische veranderingen maar geen karakteristiek fenotype. Er zijn tegenstrijdige resultaten gerapporteerd over de effecten op de botmineraaldichtheid (BMD), aangezien sommige onderzoeken een verlaagde BMD (hyperparathyroïde botziekte) hebben aangetoond, terwijl andere onderzoeken hebben aangetoond dat de BMD in feite verhoogd kan zijn.

Onbehandelde hypoPT wordt gekenmerkt door een verhoogde neuromusculaire prikkelbaarheid waaronder zwakte, spierkrampen, paresthesie van de lippen, tong, vingers en voeten, geheugenverlies, hoofdpijn en oncontroleerbare krampachtige spierbewegingen van de polsen en voeten (carpopedale spasme). Andere symptomen kunnen zijn spasme van de gezichtsspieren (teken van Chovstek) en samentrekking van de spier veroorzaakt door ischemie (teken van Trousseau).

In langdurige aangeboren gevallen kan er cataract en misvormingen van de tanden zijn. Vanwege hoge fosforgehaltes in het bloed kunnen intracraniale calcificaties (basale ganglia) op röntgenfoto's worden gezien. Nierstenen en nierfalen kunnen ontstaan ​​als gevolg van de ziekte of de behandeling ervan. Studies hebben aangetoond dat postoperatieve hy-poPT gepaard gaat met een verminderde kwaliteit van leven (QoL).

Doel:

Het doel van het project is een gedetailleerde klinische en genetische karakterisering uit te voeren van Deense patiënten met idiopathische hypoparathyreoïdie, inclusief pseudohypoparathyreoïdie. Patiënten zullen worden onderzocht zoals beschreven in het gedeelte over methoden, en genetische tests zullen worden uitgevoerd bij patiënten die niet eerder zijn getest. Verder streven de onderzoekers naar familieopsporing voor de erfelijke vormen.

Ontwerp:

Een cross-sectioneel beschrijvend onderzoek bij patiënten met idiopathische hypoparathyreoïdie, autosomaal dominante hypocalciëmie en pseudohypoparathyreoïdie, inclusief familieopsporing voor erfelijke vormen.

Materialen en methodes:

Studie onderwerpen:

Alle patiënten met niet-chirurgische hypoPT in Denemarken zullen per brief worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Patiënten die deelname accepteren, ondergaan een gedetailleerd onderzoek op het gebied van:

• Vragenlijst/ interviews:
• Kwaliteit van leven: Om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de deelnemers te bestuderen, zullen de WHO's 5 Well-Being Index, de Physical Activity Scale (PAS) en de SF-36v2 in een Deense versie worden gebruikt.
• Biochemie incl. genetica
• 24 uur urine:
• Cardiovasculaire indicatoren: De bloeddruk wordt tweemaal in zittende houding gemeten na minimaal 5 minuten rust. De aanwezigheid van atherosclerose wordt beoordeeld door tonometrie die de pulsgolfsnelheid en de druk in de centrale aorta meet met behulp van het SphygmoCor-systeem.
• Spierfunctie- en houdingsstabiliteit: Isometrische maximale vrijwillige spierkracht aan de dominante handzijde wordt gemeten met behulp van een dynamometer die is aangesloten op een computer (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finland) (25;26). De spierkracht wordt beoordeeld bij knie- en elleboogflexie en -extensie. Evenzo wordt de grijpkracht op de dominante hand gemeten. De evenwichtsfunctie wordt beoordeeld door de dynamische stabiliteit te meten op een stadiometer (Meititur Ltd, Finland). Er worden ook twee kleinere fysieke tests uitgevoerd, "Repeated chair stand test" en "Timed Up and Go-test".
• Osteodensitometrie: Botmineraalgehalte (BMC) en oppervlaktebotmineraaldichtheid (aBMD) worden bepaald door middel van "Dual-Energy X-ray absorptiometry" (DXA) met behulp van een Hologic Discovery-scanner. Metingen worden uitgevoerd aan de lumbale wervelkolom (L1-L4), heupregio, onderarm en het hele lichaam. Verder wordt de lichaamssamenstelling (magere en vetweefselmassa) bepaald door DXA. Volumetrische totale, corticale en trabeculaire botmineraaldichtheid (vBMD) bij de lumbale wervelkolom (L1+L2) en bij de heup worden beoordeeld met behulp van kwantitatieve computertomografie (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, VS). Botmicroarchitectuur wordt beoordeeld door perifere kwantitatieve computertomografie (HRpQCT)-scans met hoge resolutie van de rechter onderarm en tibia met behulp van een XtremeCT-scanner (Scan-co Medical).
• Botbiopten: er wordt een botbiopsie genomen van de bekkenkam voor histomorfometrische analyses. Voorafgaand aan de biopsie zal intravitale tetracycline dubbele markering worden uitgevoerd.
• Familieopsporing: Onderzoek naar eerstegraads familieleden zal worden uitgevoerd bij patiënten met bekende erfelijke vormen van hypoPT en bij patiënten met hypoPT van onbekende oorsprong. In eerste instantie zullen familieleden de plasmaspiegels van calcium en PTH laten meten. Als de resultaten tekenen van hypoPT vertonen, worden de familieleden onderzocht als de indexpersonen zelf (zoals beschreven in dit protocol).

Statistieken:

Verschillen tussen onderzoeksgroepen worden beoordeeld met behulp van Fisher's Exact Test voor categorische variabelen en een two-sample t-test of Mann-Whitney U-test voor continue variabelen, naargelang het geval. De berekening van de steekproefomvang is zoals beschreven in het gedeelte over hypothesen.

Ethische overwegingen:

Het algemene protocol is goedgekeurd door de commissies voor biomedische onderzoeksethiek van Midden-Denemarken.

Perspectief:

HypoPT is een zeldzame ziekte en er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over deze groep patiënten. Naast het verstrekken van nieuwe informatie over symptomen, co-morbiditeit en prognose voor deze groep patiënten, veronderstellen de onderzoekers dat de studie hun begrip van mechanismen die van belang zijn voor calciumhomeostase en botmetabolisme in het algemeen, kan verbeteren.