Caracterização de Pacientes com Hipoparatireoidismo Não Cirúrgico e Pseudohipoparatireoidismo

Fundo:

O hipoparatireoidismo (hipoPT) é um grupo de distúrbios clínicos raros caracterizados por hipocalcemia e hiperfosfatemia com baixos níveis inapropriados de hormônio da paratireoide (PTH). Devido à falta de PTH, a produção renal de 1α,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D) é reduzida. Na maioria das vezes, o HipoPT é causado pela remoção acidental das glândulas paratireóides durante a cirurgia do pescoço (hipoPT pós-cirúrgico). No entanto, em casos raros, o HipoPT é causado por distúrbios autoimunes com destruição imunomediada das glândulas paratireóides ou uma variedade de mutações genéticas, incluindo a síndrome CATCH-22 (DiGeorge), HipoPT familiar isolado ou uma mutação ativadora no gene que codifica o receptor sensível ao cálcio (CaSR), denominado hipocalcemia autossômica dominante (ADH).

O CaSR não é encontrado apenas nas glândulas paratireóides, mas também é expresso por outros tecidos, incluindo os túbulos renais. Baixos níveis plasmáticos de cálcio ionizado (Ca2+) são registrados pelos receptores de detecção de cálcio (CaSR) localizados, e. nas membranas celulares das paratireóides e nos túbulos renais. Baixos níveis de Ca2+ aumentam a liberação de PTH das paratireoides, o que normaliza o Ca2+ plasmático e diminui o P-fosfato. A falta de PTH diminui a síntese renal de 1,25-diidroxicolecalciferol, que em combinação com o baixo PTH diminui a remodelação óssea. Embora a meta-análise em larga escala dos dados de associação do genoma incorporando 150 genes candidatos não tenha vinculado o CaSR à densidade mineral óssea ou ao risco de fratura osteoporótica, não há dados específicos disponíveis sobre se a DMO em pacientes com uma mutação ativadora em seu gene CaSR ( pacientes com ADH) difere da população em geral. A maior série de casos de pacientes com ADH até agora relatada incluiu 25 pacientes e não relatou DMO dentro desse grupo.

O cálcio é importante para muitos processos fisiológicos, incluindo o funcionamento cardiovascular. O CaSR tem sido sugerido como sendo importante na regulação da pressão sanguínea e um fenótipo do tipo Batter foi relatado em pacientes com ADH. Embora o estudo recente do grupo de investigadores não tenha mostrado aumento da morbidade cardiovascular em pacientes com hipoPT pós-cirúrgico, não há dados disponíveis sobre a regulação da pressão arterial ou índices de aterosclerose em pacientes com hipoPT idiopático.

O pseudo-hipoPT ocorre devido à resistência do PTH nos órgãos-alvo, causando hipocalcemia com altas concentrações inapropriadas de PTH. O fenótipo no tipo 1 é conhecido como osteodistrofia hereditária de Albrights, (AOH) (maternal 2 of 8 alelo). O pseudo-pseudoHypoPT é caracterizado por AOH, mas sem os achados bioquímicos típicos (alelo paterno). O pseudo-hipoPT tipo 2 apresenta alterações bioquímicas típicas, mas nenhum fenótipo característico. Resultados discrepantes foram relatados sobre os efeitos na densidade mineral óssea (BMD), pois alguns estudos mostraram uma diminuição da DMO (doença óssea da hiperparatireoide), enquanto outros estudos mostraram que a DMO pode realmente aumentar.

Se não for tratado, o hipoPT é caracterizado por uma irritabilidade neuromuscular aumentada, incluindo fraqueza, cãibras musculares, parestesias dos lábios, língua, dedos e pés, perda de memória, dores de cabeça e movimentos musculares incontroláveis ​​de cãibras dos pulsos e pés (espasmo carpopedal). Outros sintomas podem ser o espasmo dos músculos faciais (Sinal de Chovstek) e a contração do músculo produzida pela isquemia (Sinal de Trousseau).

Em casos congênitos de longa data pode haver catarata e malformações dos dentes. Devido aos altos níveis de fósforo no sangue, calcificações intracranianas (gânglios da base) podem ser vistas por raios-X. Pedras renais e insuficiência renal podem se desenvolver devido à doença ou ao seu tratamento. Estudos demonstraram que o hipoPT pós-cirúrgico está associado a uma qualidade de vida (QoL) reduzida.

Mirar:

O objetivo do projeto é realizar uma caracterização clínica e genética detalhada de pacientes dinamarqueses com hipoparatireoidismo idiopático, incluindo pseudo-hipoparatireoidismo. Os pacientes serão examinados conforme detalhado na seção sobre métodos, e testes genéticos serão realizados em pacientes que não foram testados anteriormente. Além disso, os investigadores pretendem realizar o rastreamento familiar para as formas hereditárias.

Projeto:

Um estudo descritivo transversal em pacientes com hipoparatireoidismo idiopático, hipocalcemia autossômica dominante e pseudo-hipoparatireoidismo, incluindo rastreamento familiar para formas hereditárias.

Materiais e métodos:

Temas de estudo:

Todos os pacientes com hipoPT não cirúrgico na Dinamarca serão convidados por carta a participar do estudo. Os pacientes que aceitarem a participação serão submetidos a um exame detalhado em termos de:

• Questionário/entrevistas:
• Qualidade de vida: Para estudar a qualidade de vida relacionada à saúde dos participantes, o 5 Índice de Bem-Estar da OMS, a Escala de Atividade Física (PAS) e o SF-36v2 serão usados ​​em uma versão dinamarquesa.
• Bioquímica incluindo genética
• Urina de 24 horas:
• Índices cardiovasculares: A pressão arterial é medida na posição sentada duas vezes após um mínimo de 5 minutos de repouso. A presença de aterosclerose é avaliada por tonometria medindo a velocidade da onda de pulso e a pressão aórtica central usando o SphygmoCor System.
• Função muscular e estabilidade postural: A força muscular voluntária máxima isométrica no lado da mão dominante é medida usando um dinamômetro conectado a um computador (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finlândia) (25;26). A força muscular é avaliada na flexão e extensão do joelho e do cotovelo. Da mesma forma, a força de preensão na mão dominante é medida. A função de equilíbrio é avaliada medindo a estabilidade dinâmica em um estadiômetro (Meititur Ltd, Finlândia). Dois testes físicos menores também são realizados, "Teste de levantar da cadeira repetido" e "Timed Up and Go-test".
• Osteodensitometria: O conteúdo mineral ósseo (BMC) e a densidade mineral óssea areal (aBMD) são avaliados por absorciometria de raios X de dupla energia" (DXA) usando um scanner Hologic Discovery. As medições são realizadas na coluna lombar (L1-L4), região do quadril, antebraço e corpo inteiro. Além disso, a composição corporal (massa magra e tecido adiposo) será determinada por DXA. A densidade mineral óssea volumétrica total, cortical e trabecular (vBMD) na coluna lombar (L1+L2) e no quadril é avaliada por meio de tomografia computadorizada quantitativa (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, EUA). A microarquitetura óssea é avaliada por tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HRpQCT) - varreduras do antebraço direito e da tíbia usando um scanner XtremeCT (Scan-co Medical).
• Biópsias ósseas: será obtida uma biópsia óssea da crista ilíaca para análises histomorfométricas. Antes da biópsia, será realizada marcação dupla de tetraciclina intravital.
• Rastreamento familiar: Investigações em parentes de primeiro grau serão realizadas em pacientes com formas hereditárias conhecidas de hipoPT, bem como em pacientes com hipoPT de origem desconhecida. Inicialmente, os membros da família terão os níveis plasmáticos de cálcio e PTH medidos. Se os resultados mostrarem sinais de hipoPT, os familiares serão examinados como as próprias pessoas-índice (conforme detalhado neste protocolo).

Estatisticas:

As diferenças entre os grupos de estudo são avaliadas usando o Teste Exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e um teste t de duas amostras ou teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado. O cálculo do tamanho da amostra é detalhado na seção sobre hipóteses.

Considerações éticas:

O protocolo geral foi aprovado pelos Comitês da Região da Dinamarca Central sobre Ética em Pesquisa Biomédica.

Perspectiva:

O hipoPT é uma doença rara e poucos dados estão disponíveis neste grupo de pacientes. Além de fornecer novas informações sobre sintomas, comorbidade e prognóstico para esse grupo de pacientes, os pesquisadores presumem que o estudo pode melhorar sua compreensão sobre os mecanismos importantes para a homeostase do cálcio e o metabolismo ósseo em geral.