Caratterizzazione di pazienti con ipoparatiroidismo non chirurgico e pseudoipoparatiroidismo

Sfondo:

L'ipoparatiroidismo (HypoPT) è un gruppo di malattie cliniche rare caratterizzate da ipocalcemia e iperfosfatemia con livelli inappropriati di ormone paratiroideo (PTH). A causa della mancanza di PTH, la produzione renale di 1α,25-diidrossicolecalciferolo (1,25(OH)2D) è ridotta. Molto spesso, l'ipoPT è causato dalla rimozione accidentale delle ghiandole paratiroidi durante la chirurgia del collo (ipoPT postchirurgico). Tuttavia, in rari casi l'ipoPT è causato da disordini autoimmuni con distruzione immuno-mediata delle ghiandole paratiroidi o da una varietà di mutazioni genetiche, tra cui la sindrome CATCH-22 (DiGeorge), l'ipoPT isolato familiare o una mutazione attivante nel gene che codifica il recettore sensibile al calcio (CaSR), chiamato ipocalcemia autosomica dominante (ADH).

Il CaSR non si trova solo nelle ghiandole paratiroidi, ma è espresso anche da altri tessuti, inclusi i tubuli renali. Bassi livelli plasmatici di calcio ionizzato (Ca2+) sono registrati dai recettori sensibili al calcio (CaSR) situati ad es. nelle membrane cellulari delle paratiroidi e nei tubuli renali. Bassi livelli di Ca2+ aumentano il rilascio di PTH dalle paratiroidi, che normalizza il Ca2+ plasmatico e diminuisce il P-fosfato. La mancanza di PTH diminuisce la sintesi renale di 1,25-diidrossicolecalciferolo, che in combinazione con un basso PTH diminuisce il turnover osseo. Sebbene la meta-analisi su larga scala dei dati di associazione genome wide che incorporano 150 geni candidati non abbia collegato il CaSR alla densità minerale ossea o al rischio di fratture osteoporotiche, non sono disponibili dati specifici sulla BMD nei pazienti con una mutazione attivante nel loro gene CaSR. pazienti affetti da ADH) differisce dalla popolazione generale. La più ampia casistica di pazienti con ADH finora segnalata includeva 25 pazienti e non riportava BMD all'interno di questo gruppo.

Il calcio è importante per molti processi fisiologici, compreso il funzionamento cardiovascolare. È stato suggerito che il CaSR sia importante nella regolazione della pressione sanguigna e un fenotipo simile a Batter è stato riportato in pazienti con ADH. Sebbene il recente studio del gruppo dei ricercatori non abbia mostrato un aumento della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipoPT postoperatorio, non sono disponibili dati sulla regolazione della pressione arteriosa o sugli indici di aterosclerosi nei pazienti con ipoPT idiopatico.

PseudoHypoPT è dovuto alla resistenza al PTH negli organi bersaglio, causando ipocalcemia con concentrazioni di PTH elevate inadeguate. Il fenotipo nel tipo 1 è noto come osteodistrofia ereditaria di Albrights, (AOH) (allele materno 2 di 8). Lo pseudo-pseudoHypoPT è caratterizzato da AOH, ma senza i tipici reperti biochimici (allele paterno). PseudoHypoPT tipo 2 ha cambiamenti biochimici tipici ma nessun fenotipo caratteristico. Sono stati riportati risultati discrepanti sugli effetti sulla densità minerale ossea (BMD), poiché alcuni studi hanno mostrato una diminuzione della BMD (malattia dell'osso iperparatiroideo), mentre altri studi hanno dimostrato che la BMD potrebbe effettivamente essere aumentata.

Se non trattata, l'ipoPT è caratterizzata da un'aumentata irritabilità neuromuscolare che include debolezza, crampi muscolari, parestesie delle labbra, della lingua, delle dita e dei piedi, perdita di memoria, mal di testa e movimenti muscolari crampi incontrollabili dei polsi e dei piedi (spasmo carpo-pedale). Altri sintomi possono essere lo spasmo dei muscoli facciali (segno di Chovstek) e la contrazione del muscolo prodotta dall'ischemia (segno di Trousseaus).

Nei casi congeniti di vecchia data possono esserci cataratta e malformazioni dei denti. A causa degli alti livelli di fosforo nel sangue, le calcificazioni intracraniche (gangli della base) possono essere viste ai raggi X. I calcoli renali e l'insufficienza renale possono svilupparsi a causa della malattia o del suo trattamento. Gli studi hanno dimostrato che l'ipoPT postoperatorio è associato a una ridotta qualità della vita (QoL).

Scopo:

Lo scopo del progetto è quello di eseguire una dettagliata caratterizzazione clinica e genetica dei pazienti danesi con ipoparatiroidismo idiopatico, compreso lo pseudoipoparatiroidismo. I pazienti saranno esaminati come dettagliato nella sezione sui metodi e verranno eseguiti test genetici in pazienti che non sono stati testati in precedenza. Inoltre gli inquirenti mirano a eseguire ricerche di famiglia per le forme ereditarie.

Design:

Uno studio descrittivo trasversale su pazienti con ipoparatiroidismo idiopatico, ipocalcemia autosomica dominante e pseudoipoparatiroidismo, inclusa la ricerca della famiglia per le forme ereditarie.

Materiali e metodi:

Materie di studio:

Tutti i pazienti con ipoPT non chirurgico in Danimarca saranno invitati per lettera a partecipare allo studio. I pazienti che accettano la partecipazione saranno sottoposti ad un esame approfondito in termini di:

• Questionario/interviste:
• Qualità della vita: per studiare la qualità della vita correlata alla salute dei partecipanti, verranno utilizzati il ​​5 indice di benessere dell'OMS, la scala di attività fisica (PAS) e l'SF-36v2 in una versione danese.
• Biochimica incl. genetica
• Urine delle 24 ore:
• Indici cardiovascolari: la pressione sanguigna viene misurata in posizione seduta due volte dopo almeno 5 minuti di riposo. La presenza di aterosclerosi viene valutata mediante tonometria che misura la velocità dell'onda del polso e la pressione dell'aorta centrale utilizzando il sistema SphygmoCor.
• Funzionalità muscolare e stabilità posturale: la massima forza muscolare volontaria isometrica sul lato della mano dominante viene misurata utilizzando un dinamometro collegato a un computer (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finlandia) (25;26). La forza muscolare viene valutata alla flessione ed estensione del ginocchio e del gomito. Allo stesso modo, viene misurata la forza di presa sulla mano dominante. La funzione dell'equilibrio viene valutata misurando la stabilità dinamica su uno stadiometro (Meititur Ltd, Finlandia). Vengono eseguiti anche due test fisici più piccoli, "Test ripetuti in piedi su sedia" e "Timed Up and Go-test".
• Osteodensitometria: il contenuto minerale osseo (BMC) e la densità minerale ossea areale (aBMD) vengono valutati mediante assorbimetria a raggi X Dual-Energy" (DXA) utilizzando uno scanner Hologic Discovery. Le misurazioni vengono eseguite a livello della colonna lombare (L1-L4), della regione dell'anca, dell'avambraccio e di tutto il corpo. Inoltre, la composizione corporea (massa magra e massa grassa) sarà determinata mediante DXA. La densità minerale volumetrica totale, corticale e trabecolare dell'osso (vBMD) a livello della colonna lombare (L1+L2) e dell'anca viene valutata utilizzando la tomografia computerizzata quantitativa (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA). La microarchitettura ossea viene valutata mediante tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (HRpQCT) - scansioni dell'avambraccio destro e della tibia utilizzando uno scanner XtremeCT (Scan-co Medical).
• Biopsie ossee: verrà prelevata una biopsia ossea dalla cresta iliaca per le analisi istomorfometriche. Prima della biopsia, verrà eseguita la doppia marcatura intravitale della tetraciclina.
• Ricerca della famiglia: le indagini sui parenti di primo grado saranno eseguite in pazienti con forme ereditarie note di ipoPT così come in pazienti con ipoPT di origine sconosciuta. Inizialmente, ai membri della famiglia verranno misurati i livelli plasmatici di calcio e PTH. Se i risultati mostrano segni di ipoPT, i parenti saranno esaminati come le stesse persone indice (come dettagliato in questo protocollo).

Statistiche:

Le differenze tra i gruppi di studio sono valutate utilizzando il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e un test t a due campioni o un test U di Mann-Whitney per le variabili continue, a seconda dei casi. Il calcolo della dimensione del campione è descritto in dettaglio nella sezione sull'ipotesi.

Considerazioni etiche:

Il protocollo generale è stato approvato dai comitati della regione della Danimarca centrale sull'etica della ricerca biomedica.

Prospettiva:

L'ipoPT è una malattia rara e sono disponibili solo pochi dati su questo gruppo di pazienti. Oltre a fornire nuove informazioni su sintomi, comorbilità e prognosi per questo gruppo di pazienti, i ricercatori presumono che lo studio possa migliorare la loro comprensione dei meccanismi importanti per l'omeostasi del calcio e il metabolismo osseo in generale.