Karakterisering af patienter med ikke-kirurgisk hypoparathyroidisme og pseudohypoparathyroidisme

Baggrund:

Hypoparathyroidisme (HypoPT) er en gruppe af sjældne kliniske lidelser karakteriseret ved hypocalcæmi og hyperfosfatæmi med uhensigtsmæssige lave niveauer af parathyreoideahormon (PTH). På grund af manglen på PTH reduceres nyreproduktionen af ​​1α,25-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D). HypoPT er oftest forårsaget af utilsigtet fjernelse af biskjoldbruskkirtlerne under nakkekirurgi (postkirurgisk hypoPT). Imidlertid er HypoPT i sjældne tilfælde forårsaget af autoimmune lidelser med immunmedieret ødelæggelse af biskjoldbruskkirtlerne eller en række genetiske mutationer, herunder CATCH-22 (DiGeorge) syndrom, familiært isoleret HypoPT eller en aktiverende mutation i genet, der koder for den calcium-sensing receptor (CaSR), kaldet autosomal dominant hypocalcæmi (ADH).

CaSR findes ikke kun i biskjoldbruskkirtlerne, men udtrykkes også af andet væv, herunder nyretubuli. Lave plasmaniveauer af ioniseret calcium (Ca2+) registreres af calcium sensing receptorerne (CaSR) placeret f.eks. i biskjoldbruskkirtlens cellemembraner og i nyretubuli. Lave niveauer af Ca2+ øger frigivelsen af ​​PTH fra biskjoldbruskkirtlen, hvilket normaliserer plasma Ca2+ og mindsker P-phosphat. Mangel på PTH nedsætter nyresyntesen af ​​1,25-dihydroxycholecalciferol, hvilket i kombination med lavt PTH reducerer knogleomsætningen. Selvom storstilet metaanalyse af genomomfattende associationsdata, der inkorporerer 150 kandidatgener ikke koblede CaSR til knoglemineraltæthed eller osteoporotisk frakturrisiko, er der ingen specifikke data tilgængelige om hvorvidt BMD hos patienter med en aktiverende mutation i deres CaSR-gen ( ADH-patienter) adskiller sig fra den generelle befolkning. Den hidtil største tilfælde af patienter med ADH rapporteret omfattede 25 patienter og rapporterede ikke BMD inden for denne gruppe.

Calcium er af betydning for mange fysiologiske processer, herunder kardiovaskulær funktion. CaSR er blevet foreslået at være af betydning i reguleringen af ​​blodtryk, og en Batter-lignende fænotype er blevet rapporteret hos patienter med ADH. Selvom den nylige undersøgelse fra forskergruppen ikke viste en øget kardiovaskulær morbiditet hos patienter med postkirurgisk hypoPT, er der ingen tilgængelige data om blodtryksregulering eller indeks for åreforkalkning hos patienter med idiopatisk hypoPT.

PseudoHypoPT skyldes PTH-resistens i målorganerne, hvilket forårsager hypocalcæmi med uhensigtsmæssige høje PTH-koncentrationer. Fænotypen i type 1 er kendt som Albrights' arvelige osteodystrofi, (AOH) (moder 2 af 8 allel). Pseudo-pseudoHypoPT er karakteriseret ved AOH, men uden de typiske biokemiske fund (paternal allel). PseudoHypoPT type 2 har typiske biokemiske ændringer, men ingen karakteristisk fænotype. Afvigende resultater er blevet rapporteret om virkninger på knoglemineraltæthed (BMD), da nogle undersøgelser har vist en nedsat BMD (hyperparathyroid knoglesygdom), mens andre undersøgelser har vist, at BMD faktisk kan være øget.

Ubehandlet er hypoPT kendetegnet ved øget neuromuskulær irritabilitet, herunder svaghed, muskelkramper, paræstesier i læber, tunge, fingre og fødder, tab af hukommelse, hovedpine og ukontrollerbare krampende muskelbevægelser i håndled og fødder (kramper). Andre symptomer kan være spasmer i ansigtsmusklerne (Chovstek´s Sign) og sammentrækning af musklen produceret af iskæmi (Trousseaus Sign).

I langvarige medfødte tilfælde kan der være grå stær og misdannelser i tænderne. På grund af høje fosforniveauer i blodet kan intrakranielle forkalkninger (basale ganglier) ses ved røntgen. Nyresten og nyresvigt kan udvikles enten på grund af sygdommen eller dens behandling. Undersøgelser har vist, at postkirurgisk hy-poPT er forbundet med nedsat livskvalitet (QoL).

Sigte:

Formålet med projektet er at udføre en detaljeret klinisk og genetisk karakterisering af danske patienter med idiopatisk hypoparathyroidisme, herunder pseudohypoparathyroidisme. Patienterne vil blive undersøgt som beskrevet i afsnittet om metoder, og genetiske tests vil blive udført på patienter, der ikke er testet tidligere. Endvidere sigter efterforskerne på at udføre familieopsporing for de arvelige former.

Design:

En tværsnitsbeskrivende undersøgelse af patienter med idiopatisk hypoparathyroidisme, autosomal dominant hypocalcæmi og pseudohypoparathyroidisme, herunder familiesporing for arvelige former.

Materialer og metoder:

Studiefag:

Alle patienter med ikke-kirurgisk hypoPT i Danmark vil blive inviteret med brev til at deltage i undersøgelsen. Patienter, der accepterer deltagelse, vil gennemgå en detaljeret undersøgelse i form af:

• Spørgeskema/interviews:
• Livskvalitet: For at studere deltagernes sundhedsrelateret livskvalitet vil WHO's 5 Well-Being Index, Physical Activity Scale (PAS) og SF-36v2 blive brugt i en dansk version.
• Biokemi inkl. genetik
• 24 timers urin:
• Kardiovaskulære indeks: Blodtrykket måles i siddende stilling to gange efter minimum 5 minutters hvile. Tilstedeværelsen af ​​åreforkalkning vurderes ved tonometri, der måler pulsbølgehastighed og central aortatryk ved hjælp af SphygmoCor System.
• Muskelfunktions- og postural stabilitet: Isometrisk maksimal frivillig muskelstyrke på den dominerende håndside måles ved hjælp af et dynamometer tilsluttet en computer (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finland) (25;26). Muskelstyrken vurderes ved knæ- og albuefleksion og ekstension. På samme måde måles grebsstyrken på den dominerende hånd. Balancefunktionen vurderes ved at måle den dynamiske stabilitet på et stadiometer (Meititur Ltd, Finland). Der udføres også to mindre fysiske test, "Gentagen stolestandstest" og "Timed Up and Go-test".
• Osteodensitometri: Knoglemineralindhold (BMC) og areal knoglemineraltæthed (aBMD) vurderes ved Dual-Energy X-ray absorptiometri" (DXA) ved hjælp af en Hologic Discovery scanner. Målinger udføres ved lændehvirvelsøjlen (L1-L4), hofteregionen, underarmen og hele kroppen. Endvidere vil kropssammensætning (mager og fedtvævsmasse) blive bestemt af DXA. Volumetrisk total, kortikal og trabekulær knoglemineraltæthed (vBMD) ved lændehvirvelsøjlen (L1+L2) og ved hoften vurderes ved hjælp af kvantitativ computertomografi (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA). Knoglemikroarkitektur vurderes ved høj opløsning perifer kvantitativ computertomografi (HRpQCT)-scanninger af højre underarm og skinneben ved hjælp af en XtremeCT scanner (Scan-co Medical).
• Knoglebiopsier: En knoglebiopsi vil blive opnået fra hoftekammen til histomorfometriske analyser. Forud for biopsien vil der blive udført intravital tetracyklin-dobbeltmarkering.
• Familieopsporing: Undersøgelser af første grads slægtninge vil blive udført hos patienter med kendte arvelige former for hypoPT samt hos patienter med hypoPT af ukendt oprindelse. I første omgang vil familiemedlemmer få målt plasmaniveauer af calcium og PTH. Hvis resultater viser tegn på hypoPT, vil de pårørende blive undersøgt som indekspersonerne selv (som beskrevet i denne protokol).

Statistikker:

Forskelle mellem undersøgelsesgrupper vurderes ved hjælp af Fishers Exact Test for kategoriske variable og en t-test med to stikprøver eller Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable, alt efter hvad der er relevant. Prøvestørrelsesberegning er som beskrevet i afsnittet om hypotese.

Etiske overvejelser:

Den generelle protokol er godkendt af Region Midtjyllands Udvalg for Biomedicinsk Forskningsetik.

Perspektiv:

HypoPT er en sjælden sygdom, og der er kun få data tilgængelige om denne gruppe patienter. Ud over at give ny information om symptomer, comorbiditet og prognose for denne gruppe patienter, antager efterforskerne, at undersøgelsen kan forbedre deres forståelse af mekanismer af betydning for calciumhomeostase og knoglemetabolisme generelt.