Charakterystyka pacjentów z nieoperacyjną niedoczynnością przytarczyc i rzekomą niedoczynnością przytarczyc

Tło:

Niedoczynność przytarczyc (HypoPT) to grupa rzadkich zaburzeń klinicznych charakteryzujących się hipokalcemią i hiperfosfatemią z nieprawidłowo niskimi stężeniami parathormonu (PTH). Ze względu na brak PTH, nerkowa produkcja 1α,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D) jest zmniejszona. Najczęściej HypoPT jest spowodowane przypadkowym usunięciem przytarczyc podczas operacji szyi (hipoPT pooperacyjna). Jednak w rzadkich przypadkach HypoPT jest spowodowany chorobami autoimmunologicznymi z niszczeniem przytarczyc o podłożu immunologicznym lub różnymi mutacjami genetycznymi, w tym zespołem CATCH-22 (DiGeorge), rodzinną izolowaną hipoPT lub aktywującą mutacją w genie kodującym receptora wyczuwającego wapń (CaSR), określanego jako autosomalna dominująca hipokalcemia (ADH).

CaSR występuje nie tylko w przytarczycach, ale jest również wyrażany w innych tkankach, w tym w kanalikach nerkowych. Niski poziom zjonizowanego wapnia w osoczu (Ca2+) jest rejestrowany przez receptory wapniowe (CaSR) zlokalizowane m.in. w błonach komórkowych przytarczyc i kanalikach nerkowych. Niski poziom Ca2+ zwiększa uwalnianie PTH z przytarczyc, co normalizuje stężenie Ca2+ w osoczu i zmniejsza stężenie P-fosforanu. Brak PTH zmniejsza nerkową syntezę 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, co w połączeniu z niskim PTH zmniejsza obrót kostny. Chociaż wielkoskalowa metaanaliza danych asocjacyjnych całego genomu, obejmująca 150 genów kandydujących, nie powiązała CaSR z gęstością mineralną kości ani ryzykiem złamań osteoporotycznych, nie ma konkretnych danych, czy BMD u pacjentów z aktywującą mutacją w genie CaSR ( pacjentów z ADH) różni się od populacji ogólnej. Największa dotychczas zgłoszona seria przypadków pacjentów z ADH obejmowała 25 pacjentów i nie zgłosiła BMD w tej grupie.

Wapń ma znaczenie dla wielu procesów fizjologicznych, w tym funkcjonowania układu krążenia. Sugeruje się, że CaSR ma znaczenie w regulacji ciśnienia krwi, a fenotyp podobny do Battera odnotowano u pacjentów z ADH. Chociaż ostatnie badanie przeprowadzone przez grupę badaczy nie wykazało zwiększonej chorobowości sercowo-naczyniowej u pacjentów z pooperacyjną hipoPT, brak jest danych dotyczących regulacji ciśnienia tętniczego lub wskaźników miażdżycy u pacjentów z idiopatyczną hipoPT.

PseudoHypoPT wynika z oporności na PTH w narządach docelowych, powodując hipokalcemię przy nieodpowiednio wysokich stężeniach PTH. Fenotyp w typie 1 jest znany jako dziedziczna osteodystrofia Albrightsa (AOH) (matczyny allel 2 z 8). Pseudo-pseudoHypoPT charakteryzuje się AOH, ale bez typowych wyników biochemicznych (allel ojcowski). PseudoHypoPT typu 2 ma typowe zmiany biochemiczne, ale nie ma charakterystycznego fenotypu. Odnotowano rozbieżne wyniki dotyczące wpływu na gęstość mineralną kości (BMD), ponieważ niektóre badania wykazały zmniejszoną BMD (chorobę kości przytarczyc), podczas gdy inne badania wykazały, że BMD może faktycznie wzrosnąć.

Nieleczona hipoPT charakteryzuje się zwiększoną drażliwością nerwowo-mięśniową, w tym osłabieniem, skurczami mięśni, parestezjami warg, języka, palców i stóp, utratą pamięci, bólami głowy i niekontrolowanymi skurczami mięśni nadgarstków i stóp (skurcze podudzi). Innymi objawami mogą być skurcze mięśni twarzy (objaw Chovsteka) i skurcze mięśni spowodowane niedokrwieniem (objaw Trousseau).

W długotrwałych przypadkach wad wrodzonych może dojść do zaćmy i wad rozwojowych zębów. Ze względu na wysoki poziom fosforu we krwi zwapnienia wewnątrzczaszkowe (zwoje podstawy) mogą być widoczne na zdjęciu rentgenowskim. Kamienie nerkowe i niewydolność nerek mogą rozwinąć się z powodu choroby lub jej leczenia. Badania wykazały, że pooperacyjny hy-poPT wiąże się z obniżoną jakością życia (QoL).

Cel:

Celem projektu jest szczegółowa charakterystyka kliniczna i genetyczna duńskich pacjentów z idiopatyczną niedoczynnością przytarczyc, w tym rzekomą niedoczynnością przytarczyc. Pacjenci będą badani zgodnie z opisem w części dotyczącej metod, a badania genetyczne będą wykonywane u pacjentów, którzy nie byli wcześniej badani. Ponadto badacze dążą do śledzenia rodziny form dziedzicznych.

Projekt:

Przekrojowe badanie opisowe pacjentów z idiopatyczną niedoczynnością przytarczyc, autosomalną dominującą hipokalcemią i rzekomą niedoczynnością przytarczyc, w tym śledzenie rodzin pod kątem dziedzicznych postaci.

Materiały i metody:

Przedmioty studiów:

Wszyscy pacjenci z niechirurgiczną hipoptą w Danii zostaną zaproszeni listownie do udziału w badaniu. Pacjenci, którzy zgodzą się na udział, zostaną poddani szczegółowemu badaniu pod kątem:

• Kwestionariusz/wywiady:
• Jakość życia: W celu zbadania jakości życia uczestników związanej ze zdrowiem, w wersji duńskiej zostaną wykorzystane 5-stopniowy wskaźnik dobrego samopoczucia WHO, Skala Aktywności Fizycznej (PAS) oraz SF-36v2.
• Biochemia m.in. genetyka
• 24-godzinny mocz:
• Wskaźniki sercowo-naczyniowe: Ciśnienie krwi mierzone jest dwukrotnie w pozycji siedzącej po minimum 5 minutach odpoczynku. Obecność miażdżycy ocenia się za pomocą tonometrii mierzącej prędkość fali tętna i centralne ciśnienie w aorcie za pomocą systemu SphygmoCor.
• Funkcjonowanie mięśni i stabilność posturalna: Izometryczna maksymalna dowolna siła mięśni po dominującej stronie ręki jest mierzona za pomocą dynamometru podłączonego do komputera (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finlandia) (25;26). Siłę mięśniową ocenia się przy zgięciu i wyprostowaniu kolana i łokcia. Podobnie mierzona jest siła chwytu ręki dominującej. Funkcja równowagi jest oceniana przez pomiar stabilności dynamicznej na stadiometrze (Meititur Ltd, Finlandia). Przeprowadzane są również dwa mniejsze testy fizyczne: „Powtarzany test stania na krześle” i „Test na czas”.
• Osteodensytometria: Zawartość mineralna kości (BMC) i powierzchniowa gęstość mineralna kości (aBMD) ocenia się za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) przy użyciu skanera Hologic Discovery. Pomiary wykonywane są w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1-L4), okolicy biodrowej, przedramieniu oraz na całym ciele. Ponadto skład ciała (masa beztłuszczowa i tkanka tłuszczowa) zostanie określony za pomocą DXA. Objętościową całkowitą, korową i beleczkowatą gęstość mineralną kości (vBMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1+L2) i biodrze ocenia się za pomocą ilościowej tomografii komputerowej (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin, Teksas, USA). Mikroarchitekturę kości ocenia się za pomocą obwodowej ilościowej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRpQCT) – skanów prawego przedramienia i kości piszczelowej przy użyciu skanera XtremeCT (Scan-co Medical).
• Biopsje kości: biopsja kości zostanie pobrana z grzebienia biodrowego do analiz histomorfometrycznych. Przed wykonaniem biopsji zostanie wykonane przyżyciowe podwójne oznaczenie tetracykliny.
• Śledzenie rodziny: Badania krewnych pierwszego stopnia zostaną przeprowadzone u pacjentów ze stwierdzoną wrodzoną postacią hipoPT oraz u pacjentów z hipoPT o nieznanym pochodzeniu. Na początku członkowie rodziny będą mieli mierzone poziomy wapnia i PTH w osoczu. Jeśli wyniki wykażą oznaki hipoPT, krewni zostaną zbadani jako osoby indeksowe (jak wyszczególniono w niniejszym protokole).

Statystyka:

Różnice między badanymi grupami ocenia się odpowiednio przy użyciu testu dokładnego Fishera dla zmiennych kategorycznych oraz testu t dla dwóch prób lub testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych. Obliczenia wielkości próby przedstawiono szczegółowo w części dotyczącej hipotezy.

Względy etyczne:

Ogólny protokół został zatwierdzony przez Komitety ds. Etyki Badań Biomedycznych Regionu Centralnej Danii.

Perspektywiczny:

HypoPT jest chorobą rzadką i dostępnych jest niewiele danych dotyczących tej grupy pacjentów. Oprócz dostarczenia nowych informacji na temat objawów, chorób współistniejących i rokowania dla tej grupy pacjentów, badacze zakładają, że badanie może poprawić ich zrozumienie mechanizmów ważnych dla homeostazy wapnia i ogólnego metabolizmu kości.