A nem műtéti hypoparathyreosisban és pszeudohypoparathyreosisban szenvedő betegek jellemzése

Háttér:

A hypoparathyreosis (HypoPT) ritka klinikai rendellenességek csoportja, amelyet hypocalcaemia és hyperphosphataemia jellemez, nem megfelelő alacsony parathormon-szinttel (PTH). A PTH hiánya miatt a vese 1α,25-dihidroxikolekalciferol (1,25(OH)2D) termelődése csökken. A HypoPT-t leggyakrabban a mellékpajzsmirigyek véletlenszerű eltávolítása okozza a nyaki műtét során (műtét utáni hypoPT). Ritka esetekben azonban a HypoPT-t autoimmun rendellenességek okozzák a mellékpajzsmirigyek immunmediált destrukciójával, vagy számos genetikai mutáció, beleértve a CATCH-22 (DiGeorge) szindrómát, a családból izolált HypoPT-t vagy a kódoló gén aktiváló mutációját. a kalciumérzékelő receptor (CaSR), amelyet autoszomális domináns hipokalcémiának (ADH) neveznek.

A CaSR nemcsak a mellékpajzsmirigyekben található meg, hanem más szövetekben is kifejeződik, beleértve a vesetubulusokat is. Az ionizált kalcium (Ca2+) alacsony plazmaszintjét a kalciumérzékelő receptorok (CaSR) regisztrálják, amelyek pl. a mellékpajzsmirigyek sejtmembránjaiban és a vesetubulusokban. Az alacsony Ca2+ szint növeli a PTH felszabadulását a mellékpajzsmirigyekből, ami normalizálja a plazma Ca2+-szintjét és csökkenti a P-foszfátot. A PTH hiánya csökkenti az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol renális szintézisét, ami alacsony PTH-val kombinálva csökkenti a csontcserét. Bár a genomra kiterjedő asszociációs adatok nagyszabású metaanalízise, ​​amely 150 jelölt gént tartalmazott, nem hozta összefüggésbe a CaSR-t a csont ásványianyag-sűrűségével vagy az oszteoporózisos törések kockázatával, nem állnak rendelkezésre specifikus adatok arra vonatkozóan, hogy a CaSR génjében aktiváló mutációval rendelkező betegek BMD-je van-e. ADH betegek) eltér az általános populációtól. Az ADH-s betegek eddig jelentett legnagyobb esetsorozata 25 beteget tartalmazott, és ezen a csoporton belül nem jelentettek BMD-t.

A kalcium számos élettani folyamatban fontos, beleértve a szív- és érrendszeri működést is. Feltételezték, hogy a CaSR fontos a vérnyomás szabályozásában, és Batter-szerű fenotípusról számoltak be ADH-ban szenvedő betegeknél. Bár a kutatók csoportjának közelmúltbeli vizsgálata nem mutatott fokozott kardiovaszkuláris morbiditást műtét utáni hypoPT-ben szenvedő betegeknél, nem állnak rendelkezésre adatok a vérnyomás szabályozásáról vagy az atherosclerosis mutatóiról idiopátiás hypoPT-ben szenvedő betegeknél.

A PseudoHypoPT a célszervek PTH-rezisztenciájának köszönhető, ami hipokalcémiát okoz nem megfelelő magas PTH-koncentráció mellett. Az 1-es típusú fenotípust Albrights-féle örökletes osteodystrophia (AOH) néven ismerik (anyai 2 allél a 8-ból). A pszeudo-pszeudoHypoPT-t AOH jellemzi, de a tipikus biokémiai leletek nélkül (paterális allél). A 2. típusú PseudoHypoPT tipikus biokémiai változásokkal rendelkezik, de nincs jellegzetes fenotípusa. Eltérő eredményekről számoltak be a csont ásványi sűrűségre (BMD) gyakorolt ​​hatásokkal kapcsolatban, mivel egyes tanulmányok csökkent BMD-t (hyperparathyroid csontbetegség) mutattak ki, míg más tanulmányok azt mutatták, hogy a BMD valójában megnőhet.

A kezeletlen hypoPT-t fokozott neuromuszkuláris ingerlékenység jellemzi, beleértve a gyengeséget, izomgörcsöket, az ajkak, a nyelv, az ujjak és a lábak paresztéziáit, a memória elvesztését, a fejfájást és a csukló és a láb ellenőrizhetetlen görcsös izommozgását (carpopedalis görcs). További tünet lehet az arcizmok görcse (Chovstek jele) és az ischaemia által okozott izomösszehúzódás (Trousseaus jel).

Hosszan tartó veleszületett esetekben szürkehályog és a fogak fejlődési rendellenességei is előfordulhatnak. A magas vérfoszforszint miatt röntgenfelvétellel intracranialis meszesedések (bazális ganglionok) láthatók. A betegség vagy annak kezelése miatt vesekő és veseelégtelenség alakulhat ki. Tanulmányok kimutatták, hogy a műtét utáni hy-poPT csökkent életminőséggel (QoL) társul.

Cél:

A projekt célja idiopátiás hypoparathyreosisban, ezen belül pszeudohypoparathyreosisban szenvedő dán betegek részletes klinikai és genetikai jellemzése. A betegek kivizsgálása a módszerekről szóló részben részletezett módon történik, a korábban nem vizsgált betegeknél genetikai vizsgálatokat végeznek. A nyomozók célja továbbá az öröklődő formák családfelkutatása.

Tervezés:

Keresztmetszeti leíró tanulmány idiopátiás hypoparathyreosisban, autoszomális domináns hypocalcaemiában és pszeudohypoparathyreosisban szenvedő betegeken, beleértve az öröklött formák családkövetését.

Anyagok és metódusok:

Tantárgyak:

Minden dániai, nem műtéti hypoPT-ben szenvedő beteget levélben meghívnak a vizsgálatban való részvételre. Azon betegek, akik elfogadják a részvételt, részletes kivizsgáláson esnek át az alábbiak szerint:

• Kérdőív/interjúk:
• Életminőség: A résztvevők egészséggel kapcsolatos életminőségének tanulmányozásához a WHO 5 Well-Being Indexét, a fizikai aktivitási skálát (PAS) és az SF-36v2-t dán változatban fogják használni.
• Biokémia incl. genetika
• 24 órás vizelet:
• Szív- és érrendszeri indexek: A vérnyomást ülő helyzetben, legalább 5 perc pihenés után kétszer mérjük. Az érelmeszesedés jelenlétét tonometriával értékelik, a pulzushullám sebességét és a központi aortanyomást a SphygmoCor System segítségével.
• Izomfunkció- és testtartási stabilitás: Az izometrikus maximális akaratlagos izomerőt a domináns kéz oldalon számítógéphez csatlakoztatott dinamométerrel (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finnország) mérjük (25;26). Az izomerőt térd- és könyökhajlításkor és -nyújtáskor értékeljük. Hasonlóképpen mérjük a domináns kéz fogási erejét. Az egyensúlyi funkciót a dinamikus stabilitás stadiométeren történő mérésével értékelik (Meititur Ltd, Finnország). Két kisebb fizikai tesztet is végeznek, az „Ismételt székállványteszt” és az „Időzített és induló teszt”.
• Osteodenzitometria: A csont ásványianyag-tartalmát (BMC) és a területi csont ásványianyag-sűrűségét (aBMD) Dual-Energy X-ray absorptiometry" (DXA) segítségével határozzák meg Hologic Discovery szkenner segítségével. A méréseket az ágyéki gerincen (L1-L4), a csípőtájban, az alkaron és az egész testen végezzük. Továbbá a testösszetételt (a sovány és a zsírszövet tömegét) a DXA határozza meg. A térfogati össz-, kortikális és trabekuláris csontsűrűséget (vBMD) az ágyéki gerincben (L1+L2) és a csípőben kvantitatív számítógépes tomográfia (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA) segítségével értékeljük. A csontok mikroarchitektúráját a jobb alkar és a sípcsont nagy felbontású perifériás kvantitatív számítógépes tomográfia (HRpQCT) vizsgálatával értékelik XtremeCT szkenner (Scan-co Medical) segítségével.
• Csontbiopsziák: csontbiopsziát vesznek a csípőtaréjból hisztomorfometrikus elemzésekhez. A biopszia előtt intravitalis tetraciklin kettős jelölést kell végezni.
• Családkövetés: Elsőfokú rokonok vizsgálatát a hypoPT ismert öröklött formáiban, valamint az ismeretlen eredetű hypoPT-ben szenvedő betegeknél végezzük. Először a családtagok plazma kalcium- és PTH-szintjét mérik. Ha az eredmények a hypoPT jeleit mutatják, a hozzátartozókat magát az index személyét vizsgálják (a jelen jegyzőkönyvben részletezettek szerint).

Statisztika:

A vizsgálati csoportok közötti különbségeket a kategorikus változók Fisher-féle pontos tesztje, valamint a folytonos változók esetében kétmintás t-próba vagy Mann-Whitney U-próba segítségével értékelik, ha szükséges. A mintanagyság számítását a hipotézisekkel foglalkozó részben részletezzük.

Etikai megfontolások:

Az általános protokollt a Közép-Dánia Régió Biomedical Research Ethics Bizottsága hagyta jóvá.

Perspektíva:

A HypoPT ritka betegség, és csak kevés adat áll rendelkezésre erről a betegcsoportról. Amellett, hogy új információkkal szolgál a betegek ezen csoportjának tüneteiről, társbetegségeiről és prognózisáról, a kutatók azt feltételezik, hogy a tanulmány javíthatja a kalcium homeosztázis és általában a csontanyagcsere szempontjából fontos mechanizmusok megértését.