Karakterisering av pasienter med ikke-kirurgisk hypoparathyroidisme og pseudohypoparathyroidisme

Bakgrunn:

Hypoparathyroidisme (HypoPT) er en gruppe sjeldne kliniske lidelser preget av hypokalsemi og hyperfosfatemi med upassende lave nivåer av paratyreoideahormon (PTH). På grunn av mangel på PTH reduseres nyreproduksjonen av 1α,25-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D). Oftest er HypoPT forårsaket av utilsiktet fjerning av biskjoldbruskkjertlene under nakkekirurgi (postkirurgisk hypoPT). Imidlertid er HypoPT i sjeldne tilfeller forårsaket av autoimmune lidelser med immunmediert ødeleggelse av biskjoldbruskkjertlene, eller en rekke genetiske mutasjoner, inkludert CATCH-22 (DiGeorge) syndrom, familiært isolert HypoPT eller en aktiverende mutasjon i genet som koder for den kalsiumfølende reseptoren (CaSR), kalt autosomal dominant hypokalsemi (ADH).

CaSR finnes ikke bare i biskjoldbruskkjertlene, men uttrykkes også av annet vev inkludert nyretubuli. Lave plasmanivåer av ionisert kalsium (Ca2+) registreres av kalsiumfølende reseptorer (CaSR) lokalisert f.eks. i cellemembranene til biskjoldbruskkjertelen og i nyretubuli. Lave nivåer av Ca2+ øker frigjøringen av PTH fra biskjoldbruskkjertelen, noe som normaliserer plasma Ca2+ og reduserer P-fosfat. Mangel på PTH reduserer nyresyntesen av 1,25-dihydroxycholecalciferol, noe som i kombinasjon med lav PTH reduserer beinomsetningen. Selv om storskala meta-analyse av genomomfattende assosiasjonsdata som inkorporerte 150 kandidatgener ikke koblet CaSR til beinmineraltetthet eller osteoporotisk frakturrisiko, er ingen spesifikke data tilgjengelige om hvorvidt BMD hos pasienter med en aktiverende mutasjon i CaSR-genet deres ( ADH-pasienter) skiller seg fra befolkningen generelt. Den største caseserien av pasienter med ADH så langt rapportert inkluderte 25 pasienter og rapporterte ikke BMD innenfor denne gruppen.

Kalsium er viktig for mange fysiologiske prosesser, inkludert kardiovaskulær funksjon. CaSR har blitt antydet å være viktig i reguleringen av blodtrykk, og en Batter-lignende fenotype er rapportert hos pasienter med ADH. Selv om den nylige studien fra etterforskergruppen ikke viste økt kardiovaskulær morbiditet hos pasienter med postkirurgisk hypoPT, er ingen data tilgjengelig om blodtrykksregulering eller indekser for aterosklerose hos pasienter med idiopatisk hypoPT.

PseudoHypoPT skyldes PTH-resistens i målorganene, og forårsaker hypokalsemi med upassende høye PTH-konsentrasjoner. Fenotypen i type 1 er kjent som Albrights arvelige osteodystrofi, (AOH) (mors 2 av 8 allel). Pseudo-pseudoHypoPT er preget av AOH, men uten de typiske biokjemiske funnene (paternal allel). PseudoHypoPT type 2 har typiske biokjemiske endringer, men ingen karakteristisk fenotype. Avvikende resultater er rapportert om effekter på benmineraltetthet (BMD), ettersom noen studier har vist redusert BMD (hyperparathyroid beinsykdom), mens andre studier har vist at BMD faktisk kan øke.

Ubehandlet kjennetegnes hypoPT av økt nevromuskulær irritabilitet inkludert svakhet, muskelkramper, parestesier i lepper, tunge, fingre og føtter, tap av hukommelse, hodepine og ukontrollerbare krampemuskelbevegelser i håndledd og føtter (karpopedal spasmer). Andre symptomer kan være spasmer i ansiktsmusklene (Chovstek's Sign) og sammentrekning av muskelen produsert av iskemi (Trousseaus Sign).

I langvarige medfødte tilfeller kan det være grå stær og misdannelser på tennene. På grunn av høye fosfornivåer i blodet kan intrakranielle forkalkninger (basale ganglier) sees ved røntgen. Nyrestein og nyresvikt kan utvikles enten på grunn av sykdommen eller dens behandling. Studier har vist at postkirurgisk hy-poPT er assosiert med redusert livskvalitet (QoL).

Mål:

Målet med prosjektet er å utføre en detaljert klinisk og genetisk karakterisering av danske pasienter med idiopatisk hypoparathyroidisme, inkludert pseudohypoparathyroidisme. Pasienter vil bli undersøkt som beskrevet i avsnittet om metoder, og genetiske tester vil bli utført på pasienter som ikke er testet tidligere. Videre tar etterforskerne sikte på å utføre familiesporing for de arvelige formene.

Design:

En tverrsnittsbeskrivelse av pasienter med idiopatisk hypoparatyreoidisme, autosomal dominant hypokalsemi og pseudohypoparathyroidisme, inkludert familiesporing for arvelige former.

Materialer og metoder:

Studieemner:

Alle pasienter med ikke-kirurgisk hypoPT i Danmark vil bli invitert med brev til å delta i studien. Pasienter som aksepterer deltakelse vil gjennomgå en detaljert undersøkelse i form av:

• Spørreskjema/intervjuer:
• Livskvalitet: For å studere deltakernes helserelaterte livskvalitet vil WHOs 5 velværeindeks, fysisk aktivitetsskala (PAS) og SF-36v2 bli brukt i en dansk versjon.
• Biokjemi inkl. genetikk
• 24 timers urin:
• Kardiovaskulære indekser: Blodtrykket måles i sittende stilling to ganger etter minimum 5 minutters hvile. Tilstedeværelsen av aterosklerose vurderes ved tonometri som måler pulsbølgehastighet og sentralt aortatrykk ved å bruke SphygmoCor-systemet.
• Muskelfunksjon- og postural stabilitet: Isometrisk maksimal frivillig muskelstyrke på den dominerende håndsiden måles ved hjelp av et dynamometer koblet til en datamaskin (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finland) (25;26). Muskelstyrken vurderes ved kne- og albuefleksjon og ekstensjon. På samme måte måles gripestyrken på den dominerende hånden. Balansefunksjonen vurderes ved å måle den dynamiske stabiliteten på et stadiometer (Meititur Ltd, Finland). Det utføres også to mindre fysiske tester, «Repetert stolstativtest» og «Timed Up and Go-test».
• Osteodensitometri: Benmineralinnhold (BMC) og areal beinmineraltetthet (aBMD) vurderes ved Dual-Energy X-ray absorptiometri" (DXA) ved bruk av en Hologic Discovery-skanner. Målinger utføres ved korsryggen (L1-L4), hofteregionen, underarmen og hele kroppen. Videre vil kroppssammensetning (mager og fettvevsmasse) bestemmes av DXA. Volumetrisk total, kortikal og trabekulær benmineraltetthet (vBMD) ved korsryggen (L1+L2) og ved hoften vurderes ved bruk av kvantitativ datatomografi (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA). Beinmikroarkitektur vurderes ved høyoppløselig perifer kvantitativ datatomografi (HRpQCT)-skanning av høyre underarm og tibia ved bruk av en XtremeCT-skanner (Scan-co Medical).
• Benbiopsier: en benbiopsi vil bli tatt fra hoftekammen for histomorfometriske analyser. Før biopsien vil det utføres intravital tetracyklindobbel markering.
• Familiesporing: Undersøkelser på førstegradsslektninger vil bli utført hos pasienter med kjente arvelige former for hypoPT samt hos pasienter med hypoPT av ukjent opprinnelse. Til å begynne med vil familiemedlemmer få målt plasmanivåer av kalsium og PTH. Hvis resultatene viser tegn på hypoPT, vil de pårørende bli undersøkt som indekspersonene selv (som beskrevet i denne protokollen).

Statistikk:

Forskjeller mellom studiegruppene vurderes ved å bruke Fishers eksakte test for kategoriske variabler og en to-utvalgs t-test eller Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler, etter behov. Beregning av prøvestørrelse er som beskrevet i avsnittet om hypotese.

Etiske vurderinger:

Den generelle protokollen er godkjent av Region Midtjyllands komitéer for biomedisinsk forskningsetikk.

Perspektiv:

HypoPT er en sjelden sykdom og kun få data er tilgjengelige for denne pasientgruppen. I tillegg til å gi ny informasjon om symptomer, komorbiditet og prognose for denne gruppen pasienter, antar etterforskerne at studien kan forbedre deres forståelse av mekanismer av betydning for kalsiumhomeostase og benmetabolisme generelt.