Charakterisierung von Patienten mit nicht-chirurgischem Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus

Hintergrund:

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine Gruppe seltener klinischer Erkrankungen, die durch Hypokalzämie und Hyperphosphatämie mit unangemessen niedrigen Parathormonspiegeln (PTH) gekennzeichnet sind. Aufgrund des PTH-Mangels ist die renale Produktion von 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D) reduziert. Am häufigsten wird HypoPT durch versehentliche Entfernung der Nebenschilddrüsen während einer Halsoperation verursacht (postoperative HypoPT). In seltenen Fällen wird HypoPT jedoch durch Autoimmunerkrankungen mit immunvermittelter Zerstörung der Nebenschilddrüsen oder einer Vielzahl von genetischen Mutationen verursacht, einschließlich des CATCH-22 (DiGeorge) Syndroms, familiär isoliertem HypoPT oder einer aktivierenden Mutation in der Genkodierung der Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR), der als autosomal-dominante Hypokalzämie (ADH) bezeichnet wird.

Das CaSR wird nicht nur in den Nebenschilddrüsen gefunden, sondern wird auch von anderen Geweben einschließlich der Nierentubuli exprimiert. Niedrige Plasmaspiegel von ionisiertem Calcium (Ca2+) werden von den Calcium-Sensing-Rezeptoren (CaSR) registriert, die sich z. in den Zellmembranen der Nebenschilddrüsen und in den Nierentubuli. Niedrige Ca2+-Spiegel erhöhen die Freisetzung von PTH aus den Nebenschilddrüsen, wodurch das Plasma-Ca2+ normalisiert und P-Phosphat gesenkt wird. Ein Mangel an PTH verringert die renale Synthese von 1,25-Dihydroxycholecalciferol, was in Kombination mit niedrigem PTH den Knochenumsatz verringert. Obwohl eine groß angelegte Metaanalyse von genomweiten Assoziationsdaten mit 150 Kandidatengenen die CaSR nicht mit der Knochenmineraldichte oder dem Osteoporose-Frakturrisiko in Verbindung brachte, sind keine spezifischen Daten darüber verfügbar, ob BMD bei Patienten mit einer aktivierenden Mutation in ihrem CaSR-Gen ( ADH-Patienten) unterscheidet sich von der Allgemeinbevölkerung. Die größte Fallserie von Patienten mit ADH, über die bisher berichtet wurde, umfasste 25 Patienten und berichtete keine BMD innerhalb dieser Gruppe.

Calcium ist für viele physiologische Prozesse, einschließlich der Herz-Kreislauf-Funktion, von Bedeutung. Es wurde vermutet, dass CaSR bei der Regulierung des Blutdrucks von Bedeutung ist, und es wurde bei Patienten mit ADH über einen Batter's-ähnlichen Phänotyp berichtet. Obwohl die aktuelle Studie der Forschergruppe keine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität bei Patienten mit postoperativer HypoPT zeigte, liegen keine Daten zur Blutdruckregulation oder Indizien für Atherosklerose bei Patienten mit idiopathischer HypoPT vor.

PseudoHypoPT ist auf eine PTH-Resistenz in den Zielorganen zurückzuführen, die eine Hypokalzämie mit unangemessen hohen PTH-Konzentrationen verursacht. Der Phänotyp bei Typ 1 ist als hereditäre Osteodystrophie nach Albrights (AOH) (mütterliches 2-von-8-Allel) bekannt. Pseudo-pseudoHypoPT ist gekennzeichnet durch AOH, jedoch ohne die typischen biochemischen Befunde (paternales Allel). PseudoHypoPT Typ 2 hat typische biochemische Veränderungen, aber keinen charakteristischen Phänotyp. Es wurden widersprüchliche Ergebnisse zu den Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte (BMD) berichtet, da einige Studien eine verringerte BMD (hyperparathyroide Knochenerkrankung) gezeigt haben, während andere Studien gezeigt haben, dass die BMD tatsächlich erhöht sein kann.

Unbehandelt ist hypoPT gekennzeichnet durch eine erhöhte neuromuskuläre Reizbarkeit einschließlich Schwäche, Muskelkrämpfe, Parästhesien der Lippen, Zunge, Finger und Füße, Gedächtnisverlust, Kopfschmerzen und unkontrollierbare krampfartige Muskelbewegungen der Handgelenke und Füße (Carpopedal Spasm). Andere Symptome können Spasmen der Gesichtsmuskeln (Chovstek-Zeichen) und die durch Ischämie verursachte Kontraktion des Muskels (Trousseaus-Zeichen) sein.

In langjährigen angeborenen Fällen kann es zu Grauem Star und Fehlbildungen der Zähne kommen. Aufgrund hoher Phosphorwerte im Blut können intrakranielle Verkalkungen (Basalganglien) im Röntgenbild sichtbar sein. Nierensteine ​​und Nierenversagen können sich entweder aufgrund der Krankheit oder ihrer Behandlung entwickeln. Studien haben gezeigt, dass eine postoperative HypoPT mit einer reduzierten Lebensqualität (QoL) einhergeht.

Ziel:

Ziel des Projekts ist die Durchführung einer detaillierten klinischen und genetischen Charakterisierung dänischer Patienten mit idiopathischem Hypoparathyreoidismus, einschließlich Pseudohypoparathyreoidismus. Die Patienten werden wie im Abschnitt Methoden beschrieben untersucht, und bei Patienten, die zuvor noch nicht getestet wurden, werden genetische Tests durchgeführt. Darüber hinaus zielen die Ermittler darauf ab, die Suche nach Familienangehörigen für die erblichen Formen durchzuführen.

Design:

Eine deskriptive Querschnittsstudie an Patienten mit idiopathischem Hypoparathyreoidismus, autosomal dominanter Hypokalzämie und Pseudohypoparathyreoidismus, einschließlich Familiensuche für vererbte Formen.

Materialen und Methoden:

Studienfächer:

Alle Patienten mit nicht-operativer HypoPT in Dänemark werden schriftlich zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Patienten, die die Teilnahme akzeptieren, werden einer ausführlichen Untersuchung unterzogen in Bezug auf:

• Fragebogen/ Interviews:
• Lebensqualität: Um die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Teilnehmer zu untersuchen, werden der WHO 5 Well-Being Index, die Physical Activity Scale (PAS) und der SF-36v2 in einer dänischen Version verwendet.
• Biochemie inkl. Genetik
• 24 Stunden Urin:
• Herz-Kreislauf-Indizes: Der Blutdruck wird zweimal im Sitzen nach mindestens 5 Minuten Ruhe gemessen. Das Vorhandensein von Arteriosklerose wird durch Tonometrie bestimmt, bei der die Pulswellengeschwindigkeit und der zentrale Aortendruck mit dem SphygmoCor-System gemessen werden.
• Muskelfunktions- und posturale Stabilität: Die isometrische maximale freiwillige Muskelkraft auf der Seite der dominanten Hand wird mit einem Dynamometer gemessen, das mit einem Computer verbunden ist (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finnland) (25;26). Die Muskelkraft wird bei Knie- und Ellbogenbeugung und -streckung beurteilt. In ähnlicher Weise wird die Griffstärke an der dominanten Hand gemessen. Die Gleichgewichtsfunktion wird durch Messen der dynamischen Stabilität auf einem Stadiometer (Meititur Ltd, Finnland) bewertet. Zwei kleinere physische Tests werden ebenfalls durchgeführt, "Repeated Chair Stand Test" und "Timed Up and Go-Test".
• Osteodensitometrie: Der Knochenmineralgehalt (BMC) und die flächenhafte Knochenmineraldichte (aBMD) werden durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) unter Verwendung eines Hologic Discovery-Scanners bewertet. Gemessen wird an der Lendenwirbelsäule (L1-L4), Hüftregion, Unterarm und am ganzen Körper. Darüber hinaus wird die Körperzusammensetzung (Mager- und Fettgewebemasse) durch DXA bestimmt. Volumetrische Gesamt-, kortikale und trabekuläre Knochenmineraldichte (vBMD) an der Lendenwirbelsäule (L1+L2) und an der Hüfte werden mittels quantitativer Computertomographie (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA) bewertet. Die Knochenmikroarchitektur wird durch hochauflösende periphere quantitative Computertomographie (HRpQCT)-Scans des rechten Unterarms und der Tibia mit einem XtremeCT-Scanner (Scan-co Medical) beurteilt.
• Knochenbiopsien: Für histomorphometrische Analysen wird eine Knochenbiopsie aus dem Beckenkamm entnommen. Vor der Biopsie wird eine intravitale Tetracyclin-Doppelmarkierung durchgeführt.
• Familiensuche: Untersuchungen zu Verwandten ersten Grades werden bei Patienten mit bekannten erblichen HypoPT-Formen sowie bei Patienten mit HypoPT unbekannter Genese durchgeführt. Zunächst werden bei Familienmitgliedern die Plasmaspiegel von Calcium und PTH gemessen. Wenn die Ergebnisse Anzeichen von HypoPT zeigen, werden die Angehörigen als Indexpersonen selbst untersucht (wie in diesem Protokoll beschrieben).

Statistiken:

Unterschiede zwischen Studiengruppen werden unter Verwendung des exakten Tests von Fisher für kategoriale Variablen und eines Zwei-Stichproben-t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Variablen, je nachdem, bewertet. Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgt wie im Abschnitt über Hypothesen beschrieben.

Ethische Überlegungen:

Das allgemeine Protokoll wurde von den Komitees für Ethik der biomedizinischen Forschung der Region Mitteldänemark genehmigt.

Perspektive:

HypoPT ist eine seltene Erkrankung und es liegen nur wenige Daten zu dieser Patientengruppe vor. Die Forscher gehen davon aus, dass die Studie nicht nur neue Informationen zu Symptomen, Komorbidität und Prognose für diese Patientengruppe liefert, sondern auch ihr Verständnis von Mechanismen verbessern kann, die für die Kalziumhomöostase und den Knochenstoffwechsel im Allgemeinen von Bedeutung sind.