Caracterización de pacientes con hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo no quirúrgico

Antecedentes:

El hipoparatiroidismo (HypoPT) es un grupo de trastornos clínicos raros caracterizados por hipocalcemia e hiperfosfatemia con niveles bajos inadecuados de hormona paratiroidea (PTH). Debido a la falta de PTH, se reduce la producción renal de 1α,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D). En la mayoría de los casos, el hipoPT es causado por la extirpación accidental de las glándulas paratiroides durante una cirugía de cuello (hipoPT posquirúrgico). Sin embargo, en casos raros, el hipoPT es causado por trastornos autoinmunes con destrucción de las glándulas paratiroides mediada por el sistema inmunitario, o una variedad de mutaciones genéticas, incluido el síndrome CATCH-22 (DiGeorge), el hipoPT familiar aislado o una mutación activadora en el gen que codifica el receptor sensible al calcio (CaSR), denominado hipocalcemia autosómica dominante (ADH).

El CaSR no solo se encuentra en las glándulas paratiroides, sino que también se expresa en otros tejidos, incluidos los túbulos renales. Los niveles plasmáticos bajos de calcio ionizado (Ca2+) son registrados por los receptores sensores de calcio (CaSR) ubicados, p. en las membranas celulares de las paratiroides y en los túbulos renales. Los niveles bajos de Ca2+ aumentan la liberación de PTH de las paratiroides, lo que normaliza el Ca2+ plasmático y disminuye el P-fosfato. La falta de PTH disminuye la síntesis renal de 1,25-dihidroxicolecalciferol, que en combinación con PTH baja disminuye el recambio óseo. Aunque el metanálisis a gran escala de datos de asociación amplia del genoma que incorpora 150 genes candidatos no relacionó el CaSR con la densidad mineral ósea o el riesgo de fractura osteoporótica, no hay datos específicos disponibles sobre si la DMO en pacientes con una mutación activadora en su gen CaSR ( pacientes con ADH) difiere de la población general. La serie de casos más grande de pacientes con ADH reportada hasta el momento incluyó a 25 pacientes y no informó la DMO dentro de este grupo.

El calcio es importante para muchos procesos fisiológicos, incluido el funcionamiento cardiovascular. Se ha sugerido que el CaSR es importante en la regulación de la presión arterial y se ha informado un fenotipo similar al de Batter en pacientes con ADH. Aunque el estudio reciente del grupo de investigadores no mostró un aumento de la morbilidad cardiovascular en pacientes con hipoPT posquirúrgico, no hay datos disponibles sobre la regulación de la presión arterial o índices de aterosclerosis en pacientes con hipoPT idiopático.

El pseudohipoPT se debe a la resistencia de la PTH en los órganos diana, lo que provoca hipocalcemia con concentraciones de PTH altas inapropiadas. El fenotipo en el tipo 1 se conoce como osteodistrofia hereditaria de Albright, (AOH) (alelo materno 2 de 8). El pseudo-pseudohipoPT se caracteriza por AOH, pero sin los hallazgos bioquímicos típicos (alelo paterno). El pseudohipoPT tipo 2 tiene cambios bioquímicos típicos pero no tiene un fenotipo característico. Se han informado resultados discrepantes sobre los efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO), ya que algunos estudios han mostrado una disminución de la DMO (enfermedad ósea hiperparatiroidea), mientras que otros estudios han demostrado que la DMO en realidad puede aumentar.

Si no se trata, el hipoPT se caracteriza por un aumento de la irritabilidad neuromuscular que incluye debilidad, calambres musculares, parestesias de los labios, la lengua, los dedos y los pies, pérdida de memoria, dolores de cabeza y calambres incontrolables en los movimientos musculares de las muñecas y los pies (espasmo carpopedal). Otros síntomas pueden ser el espasmo de los músculos faciales (Signo de Chovstek) y la contracción del músculo producida por la isquemia (Signo de Trousseaus).

En casos congénitos de larga evolución puede haber cataratas y malformaciones de los dientes. Debido a los altos niveles de fósforo en la sangre, las calcificaciones intracraneales (ganglios basales) pueden verse mediante rayos X. Los cálculos renales y la insuficiencia renal pueden desarrollarse a causa de la enfermedad o de su tratamiento. Los estudios han demostrado que el hipoPT posquirúrgico se asocia con una calidad de vida (QoL) reducida.

Apuntar:

El objetivo del proyecto es realizar una caracterización clínica y genética detallada de pacientes daneses con hipoparatiroidismo idiopático, incluido el pseudohipoparatiroidismo. Los pacientes serán examinados tal y como se detalla en el apartado de métodos, y se realizarán pruebas genéticas en pacientes que no hayan sido evaluados previamente. Además, los investigadores pretenden realizar un rastreo familiar de las formas hereditarias.

Diseño:

Estudio descriptivo transversal de pacientes con hipoparatiroidismo idiopático, hipocalcemia autosómica dominante y pseudohipoparatiroidismo, incluyendo rastreo familiar para las formas hereditarias.

Materiales y métodos:

Materias de estudio:

Todos los pacientes con hipoPT no quirúrgico en Dinamarca serán invitados por carta a participar en el estudio. Los pacientes que acepten participar serán sometidos a un examen detallado en cuanto a:

• Cuestionario/ entrevistas:
• Calidad de vida: Para estudiar la calidad de vida relacionada con la salud de los participantes se utilizará el Índice de Bienestar 5 de la OMS, la Escala de Actividad Física (PAS) y el SF-36v2 en una versión danesa.
• Bioquímica incluida genética
• Orina de 24 horas:
• Índices cardiovasculares: La presión arterial se mide en posición sentada dos veces después de un mínimo de 5 minutos de descanso. La presencia de aterosclerosis se evalúa mediante tonometría que mide la velocidad de la onda del pulso y la presión aórtica central utilizando el sistema SphygmoCor.
• Función muscular y estabilidad postural: la fuerza muscular voluntaria máxima isométrica en el lado de la mano dominante se mide utilizando un dinamómetro conectado a una computadora (Good Strength TM, Meititur Ldt, Finlandia) (25;26). La fuerza muscular se evalúa en la flexión y extensión de la rodilla y el codo. De manera similar, se mide la fuerza de agarre en la mano dominante. La función de equilibrio se evalúa midiendo la estabilidad dinámica en un estadiómetro (Meititur Ltd, Finlandia). También se realizan dos pruebas físicas más pequeñas, "Prueba repetida del soporte de la silla" y "Prueba cronometrada y puesta en marcha".
• Osteodensitometría: el contenido mineral óseo (BMC) y la densidad mineral ósea por área (aBMD) se evalúan mediante absorciometría de rayos X de energía dual" (DXA) utilizando un escáner Hologic Discovery. Las mediciones se realizan en la columna lumbar (L1-L4), la región de la cadera, el antebrazo y todo el cuerpo. Además, la DXA determinará la composición corporal (masa de tejido magro y tejido graso). La densidad mineral ósea volumétrica total, cortical y trabecular (vBMD) en la columna lumbar (L1+L2) y en la cadera se evalúa mediante tomografía computarizada cuantitativa (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, EE. UU.). La microarquitectura ósea se evalúa mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT): exploraciones del antebrazo derecho y la tibia utilizando un escáner XtremeCT (Scan-co Medical).
• Biopsias óseas: se obtendrá una biopsia ósea de la cresta ilíaca para análisis histomorfométricos. Previo a la biopsia se realizará doble marcaje con tetraciclina intravital.
• Búsqueda de familiares: se realizarán investigaciones en familiares de primer grado en pacientes con formas hereditarias conocidas de hipoPT, así como en pacientes con hipoPT de origen desconocido. Al principio, a los miembros de la familia se les medirán los niveles plasmáticos de calcio y PTH. Si los resultados muestran signos de hipoPT, los familiares serán examinados como las personas índice (como se detalla en este protocolo).

Estadísticas:

Las diferencias entre los grupos de estudio se evalúan mediante la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y una prueba t de dos muestras o una prueba U de Mann-Whitney para variables continuas, según corresponda. El cálculo del tamaño de la muestra es como se detalla en la sección de hipótesis.

Consideraciones éticas:

El protocolo general ha sido aprobado por los Comités de Ética de Investigación Biomédica de la Región Central de Dinamarca.

Perspectiva:

El hipoPT es una enfermedad rara y solo se dispone de pocos datos sobre este grupo de pacientes. Además de proporcionar nueva información sobre los síntomas, la comorbilidad y el pronóstico de este grupo de pacientes, los investigadores suponen que el estudio puede mejorar su comprensión de los mecanismos importantes para la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo en general.