Ei-kirurgista hypoparatyreoosia ja pseudohypoparatyreoosia sairastavien potilaiden luonnehdinta

Tausta:

Hypoparatyreoosi (HypoPT) on ryhmä harvinaisia ​​kliinisiä sairauksia, joille on tunnusomaista hypokalsemia ja hyperfosfatemia sekä sopimattoman alhainen lisäkilpirauhashormonin (PTH) taso. PTH:n puutteen vuoksi 1α,25-dihydroksikolekalsiferolin (1,25(OH)2D) tuotanto munuaisissa vähenee. Useimmiten HypoPT johtuu lisäkilpirauhasten tahattomasta poistosta niskaleikkauksen aikana (kirurginen hypoPT). Kuitenkin harvoissa tapauksissa HypoPT johtuu autoimmuunisairaudesta, johon liittyy immuunivälitteinen lisäkilpirauhasen tuhoutuminen, tai useat geneettiset mutaatiot, mukaan lukien CATCH-22 (DiGeorge) -oireyhtymä, suvussa eristetty HypoPT tai aktivoiva mutaatio koodaavassa geenissä. kalsiumia tunnistava reseptori (CaSR), jota kutsutaan autosomaaliseksi dominanttiksi hypokalsemiaksi (ADH).

CaSR:ää ei löydy vain lisäkilpirauhasista, vaan sitä ilmentää myös muu kudos, mukaan lukien munuaistiehyet. Matalat ionisoidun kalsiumin (Ca2+) tasot plasmassa rekisteröivät kalsiumia tunnistavat reseptorit (CaSR), jotka sijaitsevat mm. lisäkilpirauhasten solukalvoissa ja munuaistiehyissä. Alhaiset Ca2+-tasot lisäävät PTH:n vapautumista lisäkilpirauhasista, mikä normalisoi plasman Ca2+:n ja vähentää P-fosfaattia. PTH:n puute heikentää 1,25-dihydroksikolekalsiferolin munuaissynteesiä, mikä yhdessä alhaisen PTH:n kanssa vähentää luun vaihtuvuutta. Vaikka laajamittainen meta-analyysi genominlaajuisesta assosiaatiodatasta, joka sisältää 150 kandidaattigeeniä, ei yhdistänyt CaSR:ää luun mineraalitiheyteen tai osteoporoottisten murtumariskiin, ei ole saatavilla erityisiä tietoja siitä, onko BMD potilailla, joiden CaSR-geenissä on aktivoiva mutaatio ( ADH-potilaat) eroaa yleisestä väestöstä. Suurin tähän mennessä raportoitu ADH-potilaiden tapaussarja sisälsi 25 potilasta, eivätkä ne raportoineet BMD:tä tässä ryhmässä.

Kalsium on tärkeä monille fysiologisille prosesseille, mukaan lukien sydämen ja verisuonten toiminnalle. CaSR:n on ehdotettu olevan tärkeä verenpaineen säätelyssä, ja Batterin kaltaista fenotyyppiä on raportoitu potilailla, joilla on ADH. Vaikka tutkijoiden ryhmän äskettäinen tutkimus ei osoittanut lisääntynyttä kardiovaskulaarista sairastuvuutta potilailla, joilla on postkirurginen hypoPT, ei ole saatavilla tietoja verenpaineen säätelystä tai ateroskleroosin indikaattoreista potilailla, joilla on idiopaattinen hypoPT.

PseudoHypoPT johtuu PTH-resistenssistä kohde-elimissä, mikä aiheuttaa hypokalsemiaa sopimattoman korkeilla PTH-pitoisuuksilla. Tyypin 1 fenotyyppi tunnetaan nimellä Albrightsin perinnöllinen osteodystrofia (AOH) (äidin 2/8 alleeli). Pseudo-pseudoHypoPT:lle on ominaista AOH, mutta ilman tyypillisiä biokemiallisia löydöksiä (paternal alleeli). PseudoHypoPT-tyypillä 2 on tyypillisiä biokemiallisia muutoksia, mutta ei tyypillistä fenotyyppiä. Luun mineraalitiheyteen (BMD) kohdistuvista vaikutuksista on raportoitu ristiriitaisia ​​tuloksia, koska jotkin tutkimukset ovat osoittaneet alentunutta BMD:tä (hyperparathyroid luusairaus), kun taas toiset tutkimukset ovat osoittaneet, että BMD voi itse asiassa kasvaa.

Hoitamattomana hypoPT:lle on ominaista lisääntynyt hermo-lihasärsytys, mukaan lukien heikkous, lihaskrampit, huulten, kielen, sormien ja jalkojen parestesiat, muistin menetys, päänsärky ja hallitsemattomat ranteiden ja jalkojen kouristavat lihasliikkeet (kävelykouristukset). Muita oireita voivat olla kasvolihasten kouristukset (Chovstekin merkki) ja iskemian aiheuttama lihasten supistuminen (Trousseaus-merkki).

Pitkään jatkuneissa synnynnäisissä tapauksissa voi esiintyä kaihia ja hampaiden epämuodostumia. Veren korkeista fosforitasoista johtuen kallonsisäisiä kalkkeutumia (tyviganglioita) voidaan nähdä röntgenkuvauksessa. Munuaiskiviä ja munuaisten vajaatoimintaa voi kehittyä joko sairauden tai sen hoidon vuoksi. Tutkimukset ovat osoittaneet, että leikkauksen jälkeinen hy-poPT liittyy heikentyneeseen elämänlaatuun (QoL).

Tavoite:

Projektin tavoitteena on suorittaa yksityiskohtainen kliininen ja geneettinen karakterisointi tanskalaisille potilaille, joilla on idiopaattinen hypoparatyreoosi, mukaan lukien pseudohypoparatyreoosi. Potilaat tutkitaan menetelmiä käsittelevässä osiossa tarkemmin ja geneettisiä testejä tehdään potilaille, joita ei ole aiemmin testattu. Lisäksi tutkijat pyrkivät suorittamaan sukututkimuksen perinnöllisille muodoille.

Design:

Poikkileikkaustutkimus potilaista, joilla on idiopaattinen hypoparatyreoosi, autosomaalisesti hallitseva hypokalsemia ja pseudohypoparatyreoosi, mukaan lukien perinnöllisten muotojen sukututkimus.

Materiaalit ja menetelmät:

Opiskeluaineet:

Kaikki potilaat, joilla on ei-kirurginen hypoPT Tanskassa, kutsutaan kirjeellä osallistumaan tutkimukseen. Potilaat, jotka hyväksyvät osallistumisen, käyvät läpi yksityiskohtaisen tutkimuksen seuraavista syistä:

• Kysely/haastattelut:
• Elämänlaatu: Osallistujien terveyteen liittyvän elämänlaadun tutkimiseen käytetään WHO:n 5 hyvinvointiindeksiä, PAS-asteikkoa ja SF-36v2:ta tanskankielisenä versiona.
• Biokemia sis. genetiikka
• 24 tunnin virtsa:
• Sydän- ja verisuoniindeksit: Verenpaine mitataan istuma-asennossa kahdesti vähintään 5 minuutin levon jälkeen. Ateroskleroosin esiintyminen arvioidaan tonometrialla, joka mittaa pulssiaallon nopeutta ja keskusaortan painetta käyttämällä SphygmoCor System -järjestelmää.
• Lihasten toiminta- ja asennon vakaus: Isometrinen maksimi vapaaehtoinen lihasvoima hallitsevan käden puolelta mitataan tietokoneeseen kytketyllä dynamometrillä (Good Strength TM, Meititur Ldt, Suomi) (25;26). Lihasvoimaa arvioidaan polven ja kyynärpään taivutuksessa ja venyttelyssä. Vastaavasti mitataan pitovoima hallitsevasta kädestä. Tasapainotoimintoa arvioidaan mittaamalla dynaaminen vakaus stadiometrillä (Meititur Oy, Suomi). Tehdään myös kaksi pienempää fyysistä testiä, "Toistuva tuolinseisontatesti" ja "Timed Up and Go-test".
• Osteodensitometria: Luun mineraalipitoisuus (BMC) ja alueen luun mineraalitiheys (aBMD) arvioidaan Dual-Energy X-ray absorptiometryllä" (DXA) käyttämällä Hologic Discovery -skanneria. Mittaukset tehdään lannerangan (L1-L4), lonkan alueelta, kyynärvarrelta ja koko vartalolta. Lisäksi DXA määrittää kehon koostumuksen (laiha ja rasvakudosmassa). Volumetrinen kokonais-, aivokuoren ja trabekulaarisen luun mineraalitiheys (vBMD) lannerangassa (L1+L2) ja lonkassa arvioidaan käyttämällä kvantitatiivista tietokonetomografiaa (QCT) (Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA). Luun mikroarkkitehtuuria arvioidaan oikean kyynärvarren ja sääriluun korkearesoluutioisella perifeerisellä kvantitatiivisella tietokonetomografialla (HRpQCT) käyttämällä XtremeCT-skanneria (Scan-co Medical).
• Luubiopsiat: suoliluun harjasta otetaan luubiopsia histomorfometrisiä analyyseja varten. Ennen biopsiaa tehdään intravitaalinen tetrasykliinin kaksoismerkintä.
• Perheen jäljitys: Ensimmäisen asteen sukulaisia ​​tutkitaan potilailla, joilla on tunnettuja perinnöllisiä hypoPT-muotoja sekä potilaille, joilla on tuntematonta alkuperää oleva hypoPT. Aluksi perheenjäseniltä mitataan plasman kalsium- ja PTH-tasot. Jos tuloksissa on merkkejä hypoPT:stä, sukulaiset tutkitaan itse indeksihenkilöinä (tämän pöytäkirjan mukaisesti).

Tilastot:

Tutkimusryhmien väliset erot arvioidaan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja kahden otoksen t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä jatkuville muuttujille tarpeen mukaan. Otoskoon laskeminen on kuvattu hypoteesia käsittelevässä osassa.

Eettiset näkökohdat:

Yleisen protokollan ovat hyväksyneet Keski-Tanskan alueen biolääketieteellisen tutkimuksen eettiset komiteat.

Näkökulma:

HypoPT on harvinainen sairaus, ja tästä potilasryhmästä on saatavilla vain vähän tietoja. Sen lisäksi, että tutkijat antavat uutta tietoa tämän potilasryhmän oireista, rinnakkaissairauksista ja ennusteista, tutkijat olettavat, että tutkimus voi parantaa heidän ymmärrystään kalsiumin homeostaasin ja luun aineenvaihdunnan kannalta tärkeistä mekanismeista yleensä.