비수술적 부갑상샘기능저하증과 가성 부갑상샘기능저하증 환자의 특성

배경:

부갑상선기능저하증(HypoPT)은 부갑상선 호르몬(PTH) 수치가 부적절하게 낮은 저칼슘혈증 및 고인산혈증을 특징으로 하는 드문 임상 질환 그룹입니다. PTH의 부족으로 인해 1α,25-dihydroxycholecalciferol(1,25(OH)2D)의 신장 생성이 감소합니다. 대부분의 경우, HypoPT는 목 수술(수술 후 hypoPT) 중에 우발적으로 부갑상선을 제거하여 발생합니다. 그러나 드물게 HypoPT는 부갑상선의 면역 매개 파괴를 동반한 자가면역 질환 또는 CATCH-22(DiGeorge) 증후군, 가족 분리 HypoPT 또는 유전자 인코딩의 활성화 돌연변이를 포함한 다양한 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다. 상 염색체 우성 저 칼슘 혈증 (ADH)이라고하는 칼슘 감지 수용체 (CaSR).

CaSR은 부갑상선에서만 발견되는 것이 아니라 신세뇨관을 비롯한 다른 조직에서도 발현됩니다. 이온화 칼슘(Ca2+)의 낮은 혈장 농도는 예를 들어 위치하는 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 의해 등록됩니다. 부갑상선의 세포막과 신세뇨관에 있습니다. 낮은 수준의 Ca2+는 부갑상선에서 PTH의 방출을 증가시켜 혈장 Ca2+를 정상화하고 P-인산을 감소시킵니다. PTH의 부족은 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤의 신장 합성을 감소시키며, 낮은 PTH와 함께 골 전환율을 감소시킵니다. 150개의 후보 유전자를 포함하는 광범위한 게놈 연관 데이터의 대규모 메타 분석은 CaSR을 골밀도 또는 골다공증성 골절 위험과 연관시키지 않았지만, CaSR 유전자에 활성화 돌연변이가 있는 환자의 BMD 여부에 대한 구체적인 데이터는 없습니다. ADH 환자)는 일반 인구와 다릅니다. 지금까지 보고된 ADH 환자의 가장 큰 사례 시리즈에는 25명의 환자가 포함되었으며 이 그룹 내에서 BMD를 보고하지 않았습니다.

칼슘은 심혈관 기능을 포함한 많은 생리적 과정에 중요합니다. CaSR은 혈압 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었으며, Batter와 같은 표현형이 ADH 환자에서 보고되었습니다. 연구자 그룹의 최근 연구에서 수술 후 hypoPT 환자의 심혈관 이환율 증가가 나타나지 않았지만, 특발성 hypoPT 환자의 혈압 조절 또는 죽상 동맥 경화증 지표에 대한 데이터는 없습니다.

PseudoHypoPT는 표적 기관의 PTH 저항성으로 인해 부적절하게 높은 PTH 농도로 저칼슘혈증을 유발합니다. 유형 1의 표현형은 Albrights 유전성 골이영양증(AOH)(모계 2/8 대립유전자)으로 알려져 있습니다. Pseudo-pseudoHypoPT는 AOH를 특징으로 하지만 전형적인 생화학적 소견(pater-nal allele)은 없습니다. PseudoHypoPT type 2는 전형적인 생화학적 변화를 보이지만 특징적인 표현형은 없습니다. 일부 연구에서는 BMD(부갑상선기능항진증 골질환)가 감소한 것으로 나타난 반면 다른 연구에서는 BMD가 실제로 증가할 수 있는 것으로 나타났기 때문에 골밀도(BMD)에 대한 영향에 대한 결과가 일치하지 않는 것으로 보고되었습니다.

치료되지 않은 hypoPT는 쇠약, 근육 경련, 입술, 혀, 손가락 및 발의 감각 이상, 기억력 상실, 두통 및 손목과 발의 제어할 수 없는 경련성 근육 운동(carpopedal spasm)을 포함하는 증가된 신경근 과민성을 특징으로 합니다. 다른 증상으로는 안면 근육의 경련(Covstek's Sign)과 허혈로 인한 근육의 수축(Trousseaus Sign)이 있습니다.

오랜 선천적인 경우에는 백내장과 치아의 기형이 있을 수 있습니다. 높은 혈중 인 수치로 인해 두개내 석회화(기저핵)가 X-레이로 보일 수 있습니다. 신장 결석과 신부전은 질병이나 치료로 인해 발생할 수 있습니다. 연구에 따르면 수술 후 hy-poPT는 삶의 질(QoL) 감소와 관련이 있습니다.

목표:

이 프로젝트의 목표는 가성 부갑상선 기능 저하증을 포함한 특발성 부갑상샘 기능 저하증이 있는 덴마크 환자의 상세한 임상 및 유전적 특성을 수행하는 것입니다. 환자는 방법 섹션에 자세히 설명된 대로 검사되며 이전에 검사를 받지 않은 환자에서 유전자 검사가 수행됩니다. 또한 수사관은 유전 형태에 대한 가족 추적을 수행하는 것을 목표로 합니다.

설계:

유전 형태에 대한 가족 추적을 포함하여 특발성 부갑상샘기능저하증, 상염색체 우성 저칼슘혈증 및 가성부갑상샘기능저하증 환자에 대한 단면 설명 연구.

재료 및 방법:

연구 주제:

덴마크의 모든 비수술적 hypoPT 환자는 편지로 연구에 참여하도록 초대될 것입니다. 참여를 수락하는 환자는 다음과 같은 면에서 상세한 검사를 받게 됩니다.

• 설문지/인터뷰:
• 삶의 질: 참가자의 건강 관련 삶의 질을 연구하기 위해 WHO의 5가지 웰빙 지수, 신체 활동 척도(PAS) 및 SF-36v2가 덴마크어 버전에서 사용됩니다.
• 생화학 포함. 유전학
• 24시간 소변:
• 심혈관 지수: 앉은 자세에서 최소 5분 휴식 후 혈압을 2회 측정합니다. 죽상동맥경화증의 존재는 SphygmoCor 시스템을 사용하여 맥파 속도와 중심 대동맥압을 측정하는 안압계로 평가합니다.
• 근육 기능 및 자세 안정성: 컴퓨터에 연결된 동력계(Good Strength TM, Meititur Ldt, Finland)를 사용하여 주로 사용하는 손 쪽의 등척성 최대 자발적 근력을 측정합니다(25;26). 근력은 무릎과 팔꿈치 굴곡 및 신전에서 평가됩니다. 유사하게, 주로 사용하는 손의 그립 강도를 측정합니다. 균형 기능은 stadiometer(Meititur Ltd, Finland)에서 동적 안정성을 측정하여 평가합니다. 두 가지 더 작은 물리적 테스트인 "의자 서기 반복 테스트"와 "타임 업 및 이동 테스트"도 수행됩니다.
• 골밀도 측정법: 골밀도(BMC) 및 면적 골밀도(aBMD)는 Hologic Discovery 스캐너를 사용하는 DXA(Dual-Energy X-ray absorptiometry)로 평가합니다. 측정은 요추(L1-L4), 엉덩이 부위, 팔뚝 및 전신에서 수행됩니다. 또한 체성분(제지방 및 지방 조직 질량)은 DXA에 의해 결정됩니다. 요추(L1+L2) 및 둔부에서의 용적 총, 피질 및 섬유주 골밀도(vBMD)는 정량적 컴퓨터 단층 촬영(QCT)(Mid-ways Software Inc., Austin Texas, USA)을 사용하여 평가됩니다. 뼈 미세 구조는 XtremeCT 스캐너(Scan-co Medical)를 사용하여 오른쪽 팔뚝과 경골의 고해상도 주변 정량적 컴퓨터 단층 촬영(HRpQCT) 스캔으로 평가됩니다.
• 뼈 생검: 조직 형태 분석을 위해 장골 능선에서 뼈 생검을 얻습니다. 생검 전에 생체 내 테트라사이클린 이중 마킹이 수행됩니다.
• 가족 추적: 1촌 친척에 대한 조사는 알려진 유전 형태의 hypoPT 환자와 알려지지 않은 hypoPT 환자에서 수행됩니다. 처음에 가족 구성원은 칼슘과 PTH의 혈장 수치를 측정합니다. 결과가 hypoPT의 징후를 보이면 친척을 지표 사람 자체로 검사합니다(이 프로토콜에 자세히 설명됨).

통계:

연구 그룹 간의 차이는 적절하게 범주형 변수에 대한 Fisher의 정확 검정과 연속 변수에 대한 2-표본 t-검정 또는 Mann-Whitney U-검정을 사용하여 평가됩니다. 샘플 크기 계산은 가설 섹션에 자세히 설명되어 있습니다.

윤리적 고려 사항:

일반 프로토콜은 생물 의학 연구 윤리에 관한 덴마크 중부 지역 위원회의 승인을 받았습니다.

관점:

HypoPT는 희귀 질환이며 이 환자 그룹에 대한 데이터는 거의 없습니다. 이 그룹의 환자들에 대한 증상, 동반이환 및 예후에 대한 새로운 정보를 제공하는 것 외에도 연구자들은 연구가 일반적으로 칼슘 항상성과 골 대사에 중요한 메커니즘에 대한 이해를 향상시킬 수 있다고 추정합니다.