HPV+ 固形腫瘍悪性腫瘍患者におけるシスプラチン併用アルペリシブの第 Ib 相試験

包含基準:

• -インフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名することができ、調査訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守することができます。 -スクリーニング手順の前に得られた書面によるインフォームドコンセント。
• 年齢は18歳以上。
• 用量漸増:
• 根治治療の選択肢がない局所進行性または転移性固形腫瘍悪性腫瘍
• 用量拡大:
• HPV関連の局所進行性または転移性プラチナ抵抗性固形腫瘍の悪性腫瘍。 CLIA認定検査室での陽性p16免疫組織化学またはアーカイブ組織（原発性または転移性）のin-situハイブリダイゼーション評価によって定義されるHPV陽性。 p16 IHC または in situ ハイブリダイゼーションによる陽性 HPV ステータスを示す CLIA 認定ラボからの病理レポートの入手可能性は、適格性決定の資格があります。 保存組織が利用できない場合は、新鮮な腫瘍組織の分析が許可されます。
• -プラチナベースの化学療法中または完了後6か月以内の以前の進行（X線または臨床）として定義されるプラチナ耐性。
• 登録前の最新の全身療法としてのプラチナベースの療法は許可されていますが、必須ではありません
• 患者は、局所進行性/転移性疾患に対して以前に全身療法を何回も受けている可能性があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス≤1
• -患者は、次の検査値で定義されているように、適切な骨髄および臓器機能を持っています:
• -絶対好中球数（ANC）≥1.0 x 10^9/L
• 血小板数≧100×10^9/L
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -血清クレアチニン < 1.5 x ULN または Cockroft-Gault 式による推定 GFR または 24 時間の尿収集 ≥ 60 ml/分
• -総血清ビリルビン≤1.5 x ULN（直接ビリルビン≤1.5 x ULNを伴う、文書化された/疑われるギルバート病の患者では<3 x ULN）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（AST）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN（または肝転移が存在する場合は≤5 x ULN）
• 空腹時血漿グルコース (FPG) ≤ 140mg/dL または 7.8 mmol/L
• ヘモグロビン A1c < 7%
• 患者は経口薬を飲み込むことができます。
• -用量漸増におけるRECIST 1.1による測定可能または評価可能な疾患。 線量拡大には RECIST 1.1 による測定可能な疾患が必要です。
• -手術、化学療法、放射線療法を含む以前の抗がん療法のすべてのAEから、ベースラインまたはCTCAEグレード≤1までの回復（脱毛症を除く）。

除外基準:

• -PI3K阻害剤による前治療。
• -アルペリシブの賦形剤のいずれかに対する以前の既知の過敏症。
• -グレード2以上の末梢神経障害。
• グレード以上の感音難聴。
• -制御されていないCNS転移の関与がある患者。 ただし、転移性 CNS 腫瘍の患者は、患者が以下に該当する場合、この研究に参加できます。
• > 4週間前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から試験治療の開始まで
• -スクリーニング時にCNS腫瘍に関して臨床的に安定している
• ステロイド治療を受けていない
• 脳転移のために開始された抗けいれん薬を受けていない。
• -4週間以内に以前の全身抗がん治療を受けた患者 研究治療を開始する前の半減期の5つのうち、どちらか短い方。
• -研究治療の開始から4週間以内の以前の治験治療。
• -治験薬を開始する2週間前までに放射線療法を受けた患者、緩和的放射線療法を除く、そのような治療の副作用からベースラインまたはグレード1以下まで回復していない、および/または骨髄の30％以上が照射された患者.
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で受けています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）、またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています
• -研究開始の4週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような処置の副作用から回復していない患者。
• 以下のような臨床的に重大な心疾患または心機能障害：
• -治療を必要とするうっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード2以上）またはスクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左心室駆出率（LVEF）<50％
• -臨床的に重大な心不整脈、心房細動および/または伝導異常の履歴または現在の証拠。 先天性QT延長症候群、高悪性度/完全房室ブロック
• -急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植[CABG]、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）、スクリーニングの3か月前未満
• -フレデリシアに従って調整されたQT間隔（QTcF）>スクリーニングECGで480ミリ秒
• -インスリン治療を必要とする真性糖尿病患者または制御されていないステロイド誘発性真性糖尿病。
• -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守のために、臨床試験への患者の参加を妨げるその他の状態。 感染/炎症、腸閉塞、社会的/心理的合併症。
• -経口アルペリシブの吸収を著しく変化させる可能性のある消化管機能障害または消化管疾患（例： 制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または重大な小腸切除)。
• -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointes（TdP）を誘発する既知のリスクを伴う投薬を受けている患者で、治療を中止することも、治験薬治療を開始する前に別の薬に切り替えることもできません。 TdP のリスクが知られている禁止薬物のリストは、付録に記載されています。
• -患者は現在、アイソザイムCYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物による治療を受けています。 患者は、治療開始前に強力な誘導剤を少なくとも 1 週間中止し、強力な阻害剤を中止している必要があります。 別の薬への切り替えは許可されています。 (付録参照)
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の陽性血清学（ベースライン検査は不要）
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠が受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認される（> 5 mIU/mL）
• -研究中および研究治療の最終投与後、以下に定義される期間を通じて、非常に効果的な避妊を適用しない患者：

性的に活発な男性は、薬を服用している間、および研究治療の最終投与後16週間は性交中にコンドームを使用する必要があり、この期間中は子供を産むべきではありませんが、精子の保存に関するアドバイスを求めることをお勧めします. 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。

生理的に妊娠できるすべての女性として定義される出産の可能性のある女性は、研究中および研究治療の最終投与後少なくとも16週間まで、非常に効果的な避妊を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊法は、次のいずれかとして定義されます。

完全な禁欲：これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）および離脱は避妊法として認められない].

-女性の不妊手術：研究治療を受ける少なくとも6週間前に、外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けました。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。

男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。 [女性の研究対象者の場合、精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません]。

次の組み合わせを使用します (両方とも a+b)。

子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置 避妊のバリア法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ）。

注: ホルモン避妊法 (例: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた。

治療に起因する無月経の女性の場合、閉経後の状態を確認するために、卵巣摘出術または FSH および/またはエストラジオールの連続測定が必要です。

注: 卵巣抑制の誘導には、卵巣への放射線照射または黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH) アゴニスト (酢酸ゴセレリンまたは酢酸ロイプロリド) による治療は許可されていません。