Fase Ib-studie van alpelisib met cisplatine bij patiënten met HPV+ solide tumor-maligniteiten

Inclusiecriteria:

• In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en in staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Dosisescalatie:
• Elke lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit van een solide tumor waarvoor geen curatieve behandelingsopties beschikbaar zijn
• Dosis uitbreiding:
• HPV-geassocieerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde platina-resistente solide tumor maligniteit. HPV-positiviteit gedefinieerd door positieve p16-immunohistochemie of in-situ hybridisatiebeoordeling van archiefweefsel (primair of metastatisch) in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Beschikbaarheid van pathologierapport van CLIA-gecertificeerd laboratorium dat positieve HPV-status aantoont door p16 IHC of in situ hybridisatie komt in aanmerking voor bepaling van geschiktheid. Analyse van vers tumorweefsel is toegestaan ​​in gevallen waarin archiefmateriaal niet beschikbaar is.
• Platinaresistentie gedefinieerd als eerdere progressie (röntgenfotografisch of klinisch) tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie.
• Op platina gebaseerde therapie als meest recente systemische therapie voorafgaand aan inschrijving toegestaan ​​maar niet vereist
• Patiënten kunnen een willekeurig aantal lijnen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Serumcreatinine < 1,5 x ULN OF geschatte GFR volgens de Cockroft-Gault-vergelijking OF 24-uurs urineverzameling ≥ 60 ml/min
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN bij patiënten met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert met gelijktijdig direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
• Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl of 7,8 mmol/l
• Hemoglobine A1c < 7%
• Patiënt kan orale medicatie slikken.
• Meetbare of evalueerbare ziekte door RECIST 1.1 bij dosisverhoging. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 is vereist bij dosisuitbreiding.
• Herstel van alle bijwerkingen van eerdere antikankertherapieën, waaronder chirurgie, chemotherapie en radiotherapie, tot baseline of tot CTCAE-graad ≤ 1, behalve voor alopecia.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met PI3K-remmer.
• Eerder bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van alpelisib.
• Graad ≥ 2 perifere neuropathie.
• Graad ≥ perceptief gehoorverlies.
• Patiënten met ongecontroleerde metastatische betrokkenheid van het CZS. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan dit onderzoek als de patiënt:
• > 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
• Klinisch stabiel ten opzichte van de CZS-tumor op het moment van screening
• Geen therapie met steroïden ontvangen
• Het niet krijgen van anticonvulsieve medicijnen die zijn gestart voor hersenmetastasen.
• Patiënten die eerder een systemische behandeling tegen kanker hebben gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het kortst is.
• Voorafgaande experimentele therapie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Patiënten die ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksmedicatie radiotherapie hebben gekregen, met uitzondering van palliatieve radiotherapie, die niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapie tot baseline of graad ≤ 1 en/of van wie ≥ 30% van het beenmerg is bestraald .
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënten die ≤ 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, zoals:
• Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association (NYHA) Graad ≥ 2) of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang-QT-syndroom, hoogwaardige/volledige AV-blokkade
• Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie [CABG], coronaire angioplastiek of stent), < 3 maanden voorafgaand aan de screening
• QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 480 msec op screening-ECG
• Patiënten met diabetes mellitus die insulinebehandeling nodig hebben of ongecontroleerde door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus.
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, sociale/psychologische complicaties.
• Verstoorde maagdarmfunctie of maagdarmziekte die de absorptie van oraal alpelisib significant kan veranderen (bijv. Ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of significante resectie van de dunne darm).
• Patiënten die momenteel medicatie krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart. Een lijst met verboden drugs met een bekend risico op TdP is te vinden in de bijlage.
• Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers. Overstappen op een ander medicijn is toegestaan. (Zie bijlage)
• Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (basislijntest niet vereist)
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIU/mL)
• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u de studiebehandeling onderging. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt].

Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn ovariëctomie of seriële metingen van FSH en/of oestradiol nodig om postmenopauzale status te verzekeren.

OPMERKING: Eierstokbestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking.