Badanie fazy Ib Alpelizybu z Cisplatyną u pacjentów z nowotworami litymi HPV+

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody oraz zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Zwiększenie dawki:
• Każdy lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nowotwór lity, dla którego nie ma możliwości wyleczenia
• Rozszerzenie dawki:
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy nowotwór lity oporny na platynę związany z zakażeniem HPV. Dodatni wynik HPV określony przez pozytywną ocenę immunohistochemiczną p16 lub hybrydyzację in situ tkanki archiwalnej (pierwotnej lub przerzutowej) w laboratorium certyfikowanym przez CLIA. Dostępność raportu patologicznego z laboratorium certyfikowanego przez CLIA wykazującego pozytywny status HPV przez p16 IHC lub hybrydyzację in situ kwalifikuje do określenia kwalifikowalności. Analiza świeżej tkanki nowotworowej jest dozwolona w przypadkach, gdy archiwalna tkanka nie jest dostępna.
• Oporność na platynę zdefiniowana jako wcześniejsza progresja (radiograficzna lub kliniczna) w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie.
• Terapia oparta na platynie jako najnowsza terapia ogólnoustrojowa przed włączeniem do badania jest dozwolona, ​​ale niewymagana
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę linii leczenia ogólnoustrojowego choroby miejscowo zaawansowanej/z przerzutami.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN LUB GFR oszacowany za pomocą równania Cockrofta-Gaulta LUB 24-godzinna zbiórka moczu ≥ 60 ml/min
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (< 3 x GGN u pacjentów z udokumentowaną/podejrzeniem choroby Gilberta z jednoczesnym stężeniem bilirubiny bezpośredniej ≤ 1,5 x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 140 mg/dl lub 7,8 mmol/l
• Hemoglobina A1c < 7%
• Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według RECIST 1.1 w eskalacji dawki. Przy zwiększaniu dawki wymagana jest mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• Powrót do stanu początkowego lub do stopnia ≤ 1 wg CTCAE, z wyjątkiem łysienia, po wszystkich zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, w tym chirurgią, chemioterapią i radioterapią.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K.
• Wcześniejsza znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą alpelisibu.
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2.
• Odbiorczy ubytek słuchu stopnia ≥.
• Pacjenci z niekontrolowanym zajęciem OUN z przerzutami. Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent:
• > 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w czasie badania przesiewowego
• Brak terapii sterydowej
• Nieotrzymywanie leków przeciwdrgawkowych, które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Wcześniejsza terapia eksperymentalna w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których napromieniono ≥ 30% szpiku kostnego .
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Klinicznie istotna choroba serca lub upośledzenie czynności serca, takie jak:
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA)) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
• Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, blok AV wysokiego stopnia/całkowita
• Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Odstęp QT skorygowany według Fredericii (QTcF) > 480 ms w przesiewowym EKG
• Pacjenci z cukrzycą wymagającą leczenia insuliną lub niekontrolowaną cukrzycą indukowaną steroidami.
• Wszelkie inne warunki, które w ocenie Badacza wykluczałyby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np.: infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, powikłania społeczne/psychologiczne.
• Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie alpelisybu podawanego doustnie (np. Niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub znaczna resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (TdP), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Listę leków zabronionych o znanym ryzyku wystąpienia TdP zamieszczono w załączniku.
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana leku na inny. (Patrz Dodatek)
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie wyjściowe nie jest wymagane)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml)
• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.

Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta].

Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie i nie mogące zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).

W przypadku kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary FSH i/lub estradiolu w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego.

UWAGA: Naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) nie jest dozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników.