Estudio de fase Ib de alpelisib con cisplatino en pacientes con neoplasias malignas de tumores sólidos HPV+

Criterios de inclusión:

• Capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
• Edad ≥ 18 años.
• Escalada de dosis:
• Cualquier tumor maligno sólido localmente avanzado o metastásico sin opciones de tratamiento curativo disponibles
• Expansión de dosis:
• Tumor sólido maligno localmente avanzado o metastásico resistente al platino asociado al VPH. Positividad de VPH definida por inmunohistoquímica p16 positiva o evaluación de hibridación in situ de tejido de archivo (primario o metastásico) en un laboratorio certificado por CLIA. La disponibilidad de un informe patológico de un laboratorio certificado por CLIA que demuestre un estado de VPH positivo por p16 IHC o hibridación in situ califica para la determinación de elegibilidad. Se permite el análisis de tejido tumoral fresco en los casos en que no se disponga de tejido de archivo.
• La resistencia al platino se define como la progresión previa (radiográfica o clínica) ya sea durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia basada en platino.
• Terapia basada en platino como terapia sistémica más reciente antes de la inscripción permitida pero no requerida
• Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia sistémica previa para la enfermedad localmente avanzada/metastásica.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica < 1,5 x ULN O FG estimado por la ecuación de Cockroft-Gault O recolección de orina de 24 horas ≥ 60 ml/min
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN en pacientes con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada con bilirrubina directa concomitante ≤ 1,5 x ULN)
• Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL o 7,8 mmol/L
• Hemoglobina A1c <7%
• El paciente es capaz de tragar medicamentos orales.
• Enfermedad medible o evaluable por RECIST 1.1 en escalada de dosis. Se requiere enfermedad medible por RECIST 1.1 en la expansión de dosis.
• Recuperación de todos los eventos adversos de terapias anticancerígenas previas, incluidas cirugía, quimioterapia y radioterapia, al inicio o al grado CTCAE ≤ 1, excepto para la alopecia.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidor de PI3K.
• Hipersensibilidad previa conocida a alguno de los excipientes de alpelisib.
• Neuropatía periférica de grado ≥ 2.
• Pérdida auditiva neurosensorial de grado ≥.
• Pacientes con afectación metastásica del SNC no controlada. Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el paciente:
• > 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
• Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección
• No recibir terapia con esteroides
• No recibir los medicamentos anticonvulsivos que se iniciaron para las metástasis cerebrales.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento anticancerígeno sistémico previo dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• Terapia previa en investigación dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia ≤ 2 semanas antes de comenzar con los fármacos del estudio, con la excepción de la radioterapia paliativa, que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia al inicio o al grado ≤ 1 y/o de los que se haya irradiado ≥ 30 % de la médula ósea .
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otra manera. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:
• Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA)) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
• Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías de la conducción, p. Síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado
• Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección
• Intervalo QT ajustado según Fredericia (QTcF) > 480 mseg en ECG de cribado
• Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina o diabetes mellitus inducida por esteroides no controlada.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. infección/inflamación, obstrucción intestinal, complicaciones sociales/psicológicas.
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de alpelisib oral (p. Náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección significativa del intestino delgado).
• Los pacientes que actualmente reciben medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio. En el Apéndice se proporciona una lista de medicamentos prohibidos con un riesgo conocido de TdP.
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son fuertes inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente. (Consulte el Apéndice)
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas de referencia)
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL)
• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante las 16 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 16 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

Abstinencia total: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para los sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente].

Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectada e implantada) no están permitidas Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesita ooforectomía o mediciones seriadas de FSH y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico.

NOTA: No se permite la radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para la inducción de la supresión ovárica.