Estudo de Fase Ib de Alpelisibe com Cisplatina em Pacientes com Tumores Sólidos HPV+

Critério de inclusão:

• Capaz de entender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado e cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• Idade ≥ 18 anos.
• Escalonamento de dose:
• Qualquer tumor sólido localmente avançado ou metastático sem opções de tratamento curativo disponíveis
• Expansão da dose:
• Malignidade tumoral sólida localmente avançada ou metastática resistente à platina associada ao HPV. Positividade para HPV definida por imunohistoquímica p16 positiva ou avaliação de hibridização in situ de tecido de arquivo (primário ou metastático) em um laboratório certificado pela CLIA. A disponibilidade do relatório de patologia do laboratório certificado pela CLIA demonstrando status positivo de HPV por p16 IHC ou hibridização in situ qualifica para determinação de elegibilidade. A análise de tecido tumoral fresco é permitida nos casos em que o tecido de arquivo não está disponível.
• Resistência à platina definida como progressão anterior (radiográfica ou clínica) durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina.
• Terapia baseada em platina como terapia sistêmica mais recente antes da inscrição permitida, mas não obrigatória
• Os pacientes podem ter recebido qualquer número de linhas de terapia sistêmica anterior para doença localmente avançada/metastática.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN OU TFG estimada pela equação de Cockroft-Gault OU coleta de urina de 24 horas ≥ 60 ml/min
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN em pacientes com doença de Gilbert documentada/suspeita com bilirrubina direta concomitante ≤ 1,5 x LSN)
• Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 140mg/dL ou 7,8 mmol/L
• Hemoglobina A1c < 7%
• O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.
• Doença mensurável ou avaliável por RECIST 1.1 no aumento da dose. Doença mensurável por RECIST 1.1 é necessária na expansão da dose.
• Recuperação de todos os EAs de terapias anticancerígenas anteriores, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia, para a linha de base ou para grau CTCAE ≤ 1, exceto para alopecia.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidor de PI3K.
• Hipersensibilidade prévia conhecida a qualquer um dos excipientes de alpelisibe.
• Neuropatia periférica de grau ≥ 2.
• Grau ≥ perda auditiva neurossensorial.
• Pacientes com envolvimento metastático descontrolado do SNC. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo se o paciente for:
• > 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
• Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem
• Não receber terapia com esteroides
• Não receber medicamentos anticonvulsivantes que foram iniciados para metástases cerebrais.
• Pacientes que receberam tratamento anticancerígeno sistêmico anterior dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais curto.
• Terapia experimental prévia dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia ≤ 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo, com exceção da radioterapia paliativa, que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessa terapia até a linha de base ou Grau ≤ 1 e/ou de quem ≥ 30% da medula óssea foi irradiada .
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:
• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA)) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, conforme determinado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
• Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por ex. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau/completo
• Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio [CABG], angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem
• Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 480 ms no ECG de triagem
• Pacientes com diabetes mellitus que requerem tratamento com insulina ou diabetes mellitus não controlado induzido por esteróides.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, complicações sociais/psicológicas.
• Função GI prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de alpelisibe oral (p. Náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado).
• Pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo. Uma lista de drogas proibidas com risco conhecido de TdP é fornecida no Apêndice.
• O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A. O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento. A mudança para um medicamento diferente é permitida. (Consulte o Apêndice)
• Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste inicial não necessário)
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL)
• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período, mas podem ser recomendados que procurem aconselhamento sobre a conservação de esperma. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

Abstinência total: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para mulheres do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente].

Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado e implantado) não são permitidas Mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.

Para mulheres com amenorreia induzida por terapia, a ooforectomia ou dosagens seriadas de FSH e/ou estradiol são necessárias para garantir o estado pós-menopausa.

NOTA: A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana.