Fase Ib-studie av alpelisib med cisplatin hos pasienter med HPV+ solid tumor malignitet

Inklusjonskriterier:

• Kunne forstå og frivillig signere det informerte samtykkeskjemaet, og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.
• Alder ≥ 18 år.
• Doseøkning:
• Enhver lokalt avansert eller metastatisk solid tumor malignitet uten kurative behandlingsalternativer tilgjengelig
• Doseutvidelse:
• HPV-assosiert lokalt avansert eller metastatisk platina-resistent solid tumor malignitet. HPV-positivitet definert av positiv p16-immunhistokjemi eller in-situ hybridiseringsvurdering av arkivvev (primært eller metastatisk) i et CLIA-sertifisert laboratorium. Tilgjengelighet av patologirapport fra CLIA-sertifisert laboratorium som viser positiv HPV-status ved p16 IHC eller in situ hybridisering kvalifiserer for kvalifiseringsbestemmelse. Analyse av ferskt tumorvev er tillatt i tilfeller hvor arkivvev ikke er tilgjengelig.
• Platinaresistens definert som tidligere progresjon (radiografisk eller klinisk) enten under eller innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi.
• Platinabasert terapi som siste systemisk terapi før påmelding tillatt, men ikke nødvendig
• Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall linjer med tidligere systemisk terapi for lokalt avansert/metastatisk sykdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤ 1
• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER estimert GFR ved Cockroft-Gault-ligning ELLER 24 timers urinsamling ≥ 60 ml/min.
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN hos pasienter med dokumentert/mistenkt Gilberts sykdom med samtidig direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L
• Hemoglobin A1c < 7 %
• Pasienten er i stand til å svelge orale medisiner.
• Målbar eller evaluerbar sykdom ved RECIST 1.1 i doseøkning. Målbar sykdom med RECIST 1.1 er nødvendig ved doseutvidelse.
• Gjenoppretting fra alle bivirkninger av tidligere anti-kreftbehandlinger, inkludert kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling, til baseline eller til CTCAE grad ≤ 1, bortsett fra alopecia.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med PI3K-hemmer.
• Tidligere kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i alpelisib.
• Grad ≥ 2 perifer nevropati.
• Grad ≥ sensorineuralt hørselstap.
• Pasienter med ukontrollert CNS-metastatisk involvering. Imidlertid kan pasienter med metastaserende CNS-svulster delta i denne studien hvis pasienten er:
• > 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
• Klinisk stabil med hensyn til CNS-svulsten på tidspunktet for screening
• Får ikke steroidbehandling
• Får ikke krampestillende medisiner som ble startet for hjernemetastaser.
• Pasienter som tidligere har fått systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider før studiebehandlingen startet, avhengig av hva som er kortest.
• Forutgående undersøkelsesbehandling innen 4 uker etter start av studiebehandling.
• Pasienter som har mottatt strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamenter, med unntak av palliativ strålebehandling, som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling til baseline eller grad ≤ 1 og/eller som ≥ 30 % av benmargen ble bestrålt .
• Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, for eksempel:
• Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
• Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, høygradig/fullstendig AV-blokkering
• Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastikk eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-intervall justert i henhold til Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG
• Pasienter med diabetes mellitus som trenger insulinbehandling eller ukontrollert steroidindusert diabetes mellitus.
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, sosiale/psykologiske komplikasjoner.
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral alpelisib (f. Ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller betydelig tynntarmsreseksjon).
• Pasienter som for tiden får medisiner med en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke enten seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling. En liste over forbudte legemidler med kjent risiko for TdP er gitt i vedlegg.
• Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin er tillatt. (Se vedlegg)
• Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV) (grunnlinjetesting ikke nødvendig)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)
• Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom minst 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten].

Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller Okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.

For kvinner med terapiindusert amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status.

MERK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon.