Fase Ib undersøgelse af alpelisib med cisplatin hos patienter med HPV+ solid tumor malignitet

Inklusionskriterier:

• I stand til at forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav. Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Alder ≥ 18 år.
• Dosiseskalering:
• Enhver lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor malignitet uden kurative behandlingsmuligheder
• Dosisudvidelse:
• HPV-associeret lokalt fremskreden eller metastatisk platin-resistent solid tumor malignitet. HPV-positivitet defineret ved positiv p16-immunhistokemi eller in-situ hybridiseringsvurdering af arkivvæv (primært eller metastatisk) i et CLIA-certificeret laboratorium. Tilgængeligheden af ​​patologirapport fra CLIA-certificeret laboratorium, der viser positiv HPV-status ved p16 IHC eller in situ hybridisering kvalificerer til berettigelsesbestemmelse. Analyse af frisk tumorvæv er tilladt i tilfælde, hvor arkivvæv ikke er tilgængeligt.
• Platinresistens defineret som tidligere progression (radiografisk eller klinisk) enten under eller inden for 6 måneder efter afslutning af platinbaseret kemoterapi.
• Platinbaseret terapi som den seneste systemiske terapi før tilmelding tilladt, men ikke påkrævet
• Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal linier af tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus ≤ 1
• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER estimeret GFR ved Cockroft-Gault-ligning ELLER 24 timers urinopsamling ≥ 60 ml/min.
• Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN hos patienter med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom med samtidig direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L
• Hæmoglobin A1c < 7 %
• Patienten er i stand til at sluge oral medicin.
• Målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST 1.1 i dosiseskalering. Målbar sygdom med RECIST 1.1 er påkrævet ved dosisudvidelse.
• Restitution fra alle AE'er fra tidligere anti-cancer-terapier, inklusive kirurgi, kemoterapi og strålebehandling, til baseline eller til CTCAE-grad ≤ 1, undtagen alopeci.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med PI3K-hæmmer.
• Tidligere kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i alpelisib.
• Grad ≥ 2 perifer neuropati.
• Grad ≥ sensorineuralt høretab.
• Patienter med ukontrolleret CNS-metastatisk involvering. Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i denne undersøgelse, hvis patienten er:
• > 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
• Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på screeningstidspunktet
• Modtager ikke steroidbehandling
• Modtager ikke krampestillende medicin, der blev startet for hjernemetastaser.
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er kortest.
• Forudgående undersøgelsesbehandling inden for 4 uger efter start af studiebehandling.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, med undtagelse af palliativ strålebehandling, som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 30 % af knoglemarven blev bestrålet .
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:
• Kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
• Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, højgradig/fuldstændig AV-blokering
• Akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastik eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-interval justeret efter Fredericia (QTcF) > 480 msek på screenings-EKG
• Patienter med diabetes mellitus, der kræver insulinbehandling eller ukontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus.
• Enhver anden betingelse, der efter Investigators vurdering ville udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, sociale/psykologiske komplikationer.
• Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral alpelisib (f. Ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller betydelig tyndtarmsresektion).
• Patienter, der aktuelt får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling. En liste over forbudte lægemidler med en kendt risiko for TdP findes i appendiks.
• Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer inden behandlingens start. Det er tilladt at skifte til en anden medicin. (Se bilag)
• Kendt positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV) (baselinetest er ikke påkrævet)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)
• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

Kvindelig sterilisation: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient].

Brug en kombination af følgende (begge a+b):

Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) Barrieremetoder til prævention: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

For kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af FSH og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status.

BEMÆRK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovarieundertrykkelse.