Vaihe Ib -tutkimus alpelisibistä sisplatiinin kanssa potilailla, joilla on HPV+ -kiinteitä kasvaimia.

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen sekä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Annoksen nostaminen:
• Mikä tahansa paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain ilman parantavia hoitovaihtoehtoja
• Annoksen laajennus:
• HPV:hen liittyvä paikallisesti edennyt tai metastaattinen platinaresistentti kiinteä kasvain. HPV-positiivisuus määritellään positiivisella p16-immunohistokemialla tai arkistokudoksen (primaarisen tai metastaattisen) in situ -hybridisaatioarvioinnilla CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. CLIA-sertifioidun laboratorion patologiaraportti, joka osoittaa positiivisen HPV-statuksen p16 IHC:llä tai in situ -hybridisaatiolla, kelpaa kelpoisuusmääritykseen. Tuoreen kasvainkudoksen analyysi on sallittu tapauksissa, joissa arkistokudosta ei ole saatavilla.
• Platinaresistenssi määritellään aiemmana etenemisenä (radiografinen tai kliininen) joko platinapohjaisen kemoterapian aikana tai kuuden kuukauden sisällä sen jälkeen.
• Platinapohjainen hoito viimeisinä systeemisenä hoitona ennen ilmoittautumista on sallittu, mutta ei pakollinen
• Potilaat ovat saattaneet saada useita eri systeemisiä hoitoja paikallisesti edenneen/metastaattisen taudin vuoksi.
• Itäisen onkologiaosuuskunnan suorituskykytila ​​≤ 1
• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN TAI arvioitu GFR Cockroft-Gault-yhtälön mukaan TAI 24 tunnin virtsankeruu ≥ 60 ml/min
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti ja samanaikainen suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)
• Alaniiniaminotransferaasi (AST) ja aspartaattiaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Paastoplasman glukoosi (FPG) ≤ 140 mg/dl tai 7,8 mmol/l
• Hemoglobiini A1c < 7 %
• Potilas pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.
• Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST 1.1:n mukaan annosten nostossa. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä vaaditaan annoksen laajentamiseksi.
• Toipuminen kaikista aikaisempien syöpähoitojen, mukaan lukien leikkaus, kemoterapia ja sädehoito, haittavaikutuksista lähtötasoon tai CTCAE-asteelle ≤ 1, paitsi hiustenlähtö.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito PI3K-estäjillä.
• Aikaisempi tunnettu yliherkkyys jollekin alpelisibin apuaineelle.
• Asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia.
• Aste ≥ sensorineuraalinen kuulonalenema.
• Potilaat, joilla on hallitsematon keskushermoston etäpesäke. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on:
• > 4 viikkoa edellisen hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
• Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvaimen suhteen seulontahetkellä
• Ei saa steroidihoitoa
• Ei saa kouristuksia estäviä lääkkeitä, jotka aloitettiin aivometastaasien vuoksi.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Aiempi tutkimushoito 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa, jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista lähtötasoon tai luokkaan ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä on säteilytetty ≥ 30 % .
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariinista johdettua antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:
• Congestive sydämen vajaatoiminta (CHF), joka vaatii hoitoa (New York Heart Associationin (NYHA) aste ≥ 2) tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
• Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä, eteisvärinästä ja/tai johtumishäiriöistä, esim. synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, korkealaatuinen/täydellinen AV-tukos
• Akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus [CABG], sepelvaltimon angioplastia tai stentointi), < 3 kuukautta ennen seulontaa
• QT-aika säädetty Frederician mukaan (QTcF) > 480 ms seulonta-EKG:ssä
• Potilaat, joilla on insuliinihoitoa tarvitseva diabetes mellitus tai hallitsematon steroidien aiheuttama diabetes mellitus.
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, sosiaaliset/psykologiset komplikaatiot.
• Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisen alpelisibin imeytymistä (esim. Hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai merkittävä ohutsuolen resektio).
• Potilaita, jotka saavat parhaillaan lääkitystä, jolla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointes (TdP), ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista. Liitteessä on luettelo kielletyistä huumeista, joilla on tunnettu TdP-riski.
• Potilas saa parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia. Potilaan on täytynyt lopettaa voimakkaiden induktorien käyttö vähintään viikon ajan ja voimakkaiden estäjien käyttö ennen hoidon aloittamista. Vaihto toiseen lääkkeeseen on sallittu. (Katso liite)
• Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) (perustestiä ei vaadita)
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml)
• Potilas, joka ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen:

Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana, mutta heitä voidaan suositella kysymään neuvoa siittiöiden säilyttämisestä. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

Täydellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. [Ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Naisten sterilointi: heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). [Naispuolisten tutkimushenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani].

Käytä yhdistelmää seuraavista (molemmat a+b):

Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okkluusiokorkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

Huomautus: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena ja implantoituna) eivät ole sallittuja Naisia ​​pidetään vaihdevuodet ohittaneina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten.

Naisilla, joilla on hoidon aiheuttama kuukautiset, munanpoisto tai FSH:n ja/tai estradiolin sarjamittaukset ovat tarpeen postmenopausaalisen tilan varmistamiseksi.

HUOMAA: Munasarjojen säteilyä tai hoitoa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistilla (gosereliiniasetaatti tai leuprolidiasetaatti) ei sallita munasarjojen suppression induktioon.