Étude de phase Ib sur l'alpelisib associé au cisplatine chez des patients atteints de tumeurs malignes solides HPV+

Critère d'intégration:

• Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, et capable de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux autres exigences du protocole. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage.
• Âge ≥ 18 ans.
• Escalade de dose :
• Toute tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique sans option de traitement curatif disponible
• Extension de dose :
• Tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique résistante au platine associée au VPH. Positivité HPV définie par une immunohistochimie p16 positive ou une évaluation d'hybridation in situ de tissus d'archives (primaires ou métastatiques) dans un laboratoire certifié CLIA. La disponibilité d'un rapport de pathologie d'un laboratoire certifié CLIA démontrant un statut HPV positif par p16 IHC ou par hybridation in situ permet de déterminer l'éligibilité. L'analyse de tissu tumoral frais est autorisée dans les cas où les tissus d'archives ne sont pas disponibles.
• Résistance au platine définie comme une progression antérieure (radiographique ou clinique) pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine.
• Traitement à base de platine comme traitement systémique le plus récent avant l'inscription autorisé mais non obligatoire
• Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée/métastatique.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN OU DFG estimé par l'équation de Cockroft-Gault OU prélèvement d'urine sur 24 heures ≥ 60 ml/min
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN chez les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée avec bilirubine directe concomitante ≤ 1,5 x LSN)
• Alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L
• Hémoglobine A1c < 7%
• Le patient est capable d'avaler des médicaments oraux.
• Maladie mesurable ou évaluable par RECIST 1.1 en escalade de dose. Une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise dans l'expansion de la dose.
• Récupération de tous les EI des traitements anticancéreux antérieurs, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, jusqu'au niveau de référence ou au grade CTCAE ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec un inhibiteur de PI3K.
• Hypersensibilité antérieure connue à l'un des excipients de l'alpelisib.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Perte auditive neurosensorielle de grade ≥.
• Patients présentant une atteinte métastatique incontrôlée du SNC. Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le patient est :
• > 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
• Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment du dépistage
• Ne pas recevoir de corticothérapie
• Ne pas recevoir de médicaments anticonvulsifs commencés pour des métastases cérébrales.
• - Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines ou 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude, selon la plus courte.
• Traitement expérimental antérieur dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Patients ayant reçu une radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative, qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'à l'état initial ou de grade ≤ 1 et/ou dont ≥ 30 % de la moelle osseuse a été irradiée .
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.
• Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, telle que :
• Insuffisance cardiaque congestive (CHF) nécessitant un traitement (New York Heart Association (NYHA) Grade ≥ 2) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par acquisition multi-gated (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
• Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction, par ex. syndrome du QT long congénital, blocage AV de haut grade/complet
• Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien [CABG], angioplastie coronarienne ou stenting), < 3 mois avant le dépistage
• Intervalle QT ajusté selon Fredericia (QTcF) > 480 msec sur ECG de dépistage
• Patients atteints de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline ou de diabète sucré induit par les stéroïdes non contrôlé.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par ex. infection/inflammation, occlusion intestinale, complications sociales/psychologiques.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'alpelisib oral (par ex. Nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle).
• Patients qui reçoivent actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude. Une liste des médicaments interdits présentant un risque connu de TdP est fournie en annexe.
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants depuis au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament est autorisé. (Se référer à l'annexe)
• Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test de base non requis)
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL)
• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient].

Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS) Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée et implantée) ne sont pas autorisés Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de la FSH et/ou de l'œstradiol sont nécessaires pour garantir le statut postménopausique.

REMARQUE : La radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (acétate de goséréline ou acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne.