Фаза Ib исследования алпелисиба с цисплатином у пациентов с солидными опухолями, вызванными ВПЧ+

Критерии включения:

• Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия, а также способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола. Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Увеличение дозы:
• Любая местно-распространенная или метастатическая злокачественная солидная опухоль без доступных вариантов радикального лечения.
• Расширение дозы:
• Местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, резистентная к платине, ассоциированная с ВПЧ. Положительный результат на ВПЧ, определяемый положительной иммуногистохимией p16 или оценкой гибридизации in situ архивной ткани (первичной или метастатической) в лаборатории, сертифицированной CLIA. Наличие отчета о патологии из лаборатории, сертифицированной CLIA, демонстрирующей положительный статус ВПЧ с помощью p16 IHC или гибридизации in situ, дает право на определение приемлемости. Анализ свежей опухолевой ткани допускается в тех случаях, когда архивная ткань недоступна.
• Резистентность к платине определяется как предшествующее прогрессирование (рентгенографическое или клиническое) во время или в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе препаратов платины.
• Терапия на основе платины в качестве самой последней системной терапии перед включением в исследование разрешена, но не обязательна.
• Пациенты могли получить любое количество линий предшествующей системной терапии местно-распространенного/метастатического заболевания.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1
• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН ИЛИ Расчетная СКФ по уравнению Кокрофта-Голта ИЛИ Сбор мочи за 24 часа ≥ 60 мл/мин
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (< 3 х ВГН у пациентов с подтвержденной/подозреваемой болезнью Жильбера с сопутствующим прямым билирубином ≤ 1,5 х ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 140 мг/дл или 7,8 ммоль/л
• Гемоглобин A1c < 7%
• Больной может глотать пероральные препараты.
• Измеряемое или оцениваемое заболевание по RECIST 1.1 при повышении дозы. Для увеличения дозы требуется измеримое заболевание по RECIST 1.1.
• Восстановление после всех нежелательных явлений предыдущей противораковой терапии, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, до исходного уровня или до степени CTCAE ≤ 1, за исключением алопеции.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором PI3K.
• Ранее известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ алпелисиба.
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени.
• Нейросенсорная тугоухость ≥ степени.
• Пациенты с неконтролируемым метастатическим поражением ЦНС. Однако пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент:
• > 4 недель с момента завершения предыдущей терапии (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения
• Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга
• Не получающих стероидную терапию
• Не получать противосудорожные препараты, начатые по поводу метастазов в головной мозг.
• Пациенты, которые ранее получали системное противораковое лечение в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Предшествующая исследовательская терапия в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Пациенты, получившие лучевую терапию ≤ 2 недель до начала приема исследуемых препаратов, за исключением паллиативной лучевой терапии, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии до исходного уровня или степени ≤ 1 и/или у которых было облучено ≥ 30% костного мозга .
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, такое как:
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (Степень ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
• История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушении проводимости, например. врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная АВ-блокада
• Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование) < 3 месяцев до скрининга
• Интервал QT, скорректированный по Фредериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой ЭКГ
• Пациенты с сахарным диабетом, нуждающимся в лечении инсулином, или с неконтролируемым сахарным диабетом, вызванным стероидами.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, социальные/психологические осложнения.
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального алпелисиба (например, Неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительная резекция тонкой кишки).
• Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии (TdP), и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством. Список запрещенных препаратов с известным риском TdP приведен в Приложении.
• В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов не менее чем за одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат. (См. Приложение)
• Известный положительный серологический анализ вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (исходное тестирование не требуется)
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл)
• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

Сексуально активным мужчинам следует использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента].

Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

Размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) Барьерные методы контрацепции: Презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Примечание: методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные и имплантированные) не допускаются. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

Для женщин с аменореей, вызванной терапией, для подтверждения постменопаузального статуса необходимы овариэктомия или серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола.

ПРИМЕЧАНИЕ. Облучение яичников или лечение агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ) (ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), не разрешены для индукции подавления яичников.