Phase-Ib-Studie zu Alpelisib mit Cisplatin bei Patienten mit bösartigen HPV-positiven soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• In der Lage sein, das Einverständniserklärungsformular zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben und den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen einzuhalten. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen Screening-Verfahren eingeholt wurde.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Dosissteigerung:
• Jede lokal fortgeschrittene oder metastasierte Malignität eines soliden Tumors, für die keine kurativen Behandlungsoptionen verfügbar sind
• Dosiserweiterung:
• HPV-assoziierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte platinresistente solide Malignität. HPV-Positivität, definiert durch positive p16-Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierungsbewertung von Archivgewebe (primär oder metastasierend) in einem CLIA-zertifizierten Labor. Die Verfügbarkeit eines Pathologieberichts eines CLIA-zertifizierten Labors, der einen positiven HPV-Status durch p16-IHC oder In-situ-Hybridisierung nachweist, qualifiziert für die Eignungsfeststellung. Die Analyse von frischem Tumorgewebe ist zulässig, wenn Archivgewebe nicht verfügbar ist.
• Platinresistenz definiert als vorherige Progression (röntgenologisch oder klinisch) entweder während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinbasierten Chemotherapie.
• Platinbasierte Therapie als letzte systemische Therapie vor der Einschreibung erlaubt, aber nicht erforderlich
• Die Patienten können eine beliebige Anzahl von Linien einer vorherigen systemischen Therapie für eine lokal fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ODER Geschätzte GFR nach Cockroft-Gault-Gleichung ODER 24-Stunden-Urinsammlung ≥ 60 ml/min
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN bei Patienten mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit mit begleitendem direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (bzw. ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
• Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL oder 7,8 mmol/L
• Hämoglobin A1c < 7 %
• Der Patient kann orale Medikamente schlucken.
• Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 in Dosissteigerung. Eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 ist bei der Dosiserweiterung erforderlich.
• Erholung von allen UE früherer Krebstherapien, einschließlich Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie, bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit PI3K-Inhibitor.
• Vorbekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Alpelisib.
• Periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
• Grad ≥ Schallempfindungsschwerhörigkeit.
• Patienten mit unkontrollierter Beteiligung von ZNS-Metastasen. Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient:
• > 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings
• Keine Steroidtherapie erhalten
• Keine antikonvulsiven Medikamente erhalten, die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden.
• Patienten, die eine vorherige systemische Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Vorherige Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie erhalten haben, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden .
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z. B.:
• Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
• Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. angeborenes Long-QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
• Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation [CABG], Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
• QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 480 ms im Screening-EKG
• Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus oder unkontrolliertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus.
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren ausschließen würde, z. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, soziale/psychologische Komplikationen.
• Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Alpelisib (z. Unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder signifikante Dünndarmresektion).
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Eine Liste verbotener Arzneimittel mit einem bekannten TdP-Risiko ist im Anhang enthalten.
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss starke Induktoren für mindestens eine Woche und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament ist erlaubt. (Siehe Anhang)
• Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV) (Baseline-Test nicht erforderlich)
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml)
• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich zur Spermakonservierung beraten zu lassen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

Vollständige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].

Sterilisation bei Frauen: Hatte mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienteilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein].

Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide a+b):

Einsetzen eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert und implantiert) sind nicht zulässig. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.

Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe sind eine Oophorektomie oder serielle Messungen von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen.

HINWEIS: Eine ovarielle Bestrahlung oder Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression nicht zulässig.