Studie fáze Ib Alpelisibu s cisplatinou u pacientů s HPV+ solidními nádorovými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Schopný porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu a schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem.
• Věk ≥ 18 let.
• Eskalace dávky:
• Jakákoli lokálně pokročilá nebo metastatická malignita solidního nádoru bez dostupných možností kurativní léčby
• Rozšíření dávky:
• Lokálně pokročilá nebo metastatická malignita solidního tumoru rezistentní na platinu spojená s HPV. HPV pozitivita definovaná pozitivní imunohistochemií p16 nebo in-situ hybridizačním hodnocením archivní tkáně (primární nebo metastatické) v laboratoři s certifikací CLIA. Dostupnost zprávy o patologii z laboratoře certifikované CLIA prokazující pozitivní stav HPV pomocí p16 IHC nebo hybridizace in situ se kvalifikuje pro stanovení způsobilosti. Analýza čerstvé nádorové tkáně je povolena v případech, kdy není dostupná archivní tkáň.
• Rezistence na platinu definovaná jako předchozí progrese (radiografická nebo klinická) buď během nebo do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny.
• Léčba na bázi platiny jako nejnovější systémová léčba před zařazením je povolena, ale není vyžadována
• Pacienti mohli dostávat jakýkoli počet linií předchozí systémové léčby lokálně pokročilého/metastatického onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin < 1,5 x ULN NEBO Odhadovaná GFR podle Cockroft-Gaultovy rovnice NEBO 24hodinový sběr moči ≥ 60 ml/min
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN u pacientů s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou se současným přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
• Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl nebo 7,8 mmol/l
• Hemoglobin A1c < 7 %
• Pacient je schopen polykat perorální léky.
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1 při eskalaci dávky. Při expanzi dávky je vyžadováno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Zotavení ze všech AE předchozích protirakovinných terapií, včetně chirurgického zákroku, chemoterapie a radioterapie, na výchozí hodnotu nebo na stupeň CTCAE ≤ 1, s výjimkou alopecie.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PI3K.
• Dříve známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku alpelisibu.
• Periferní neuropatie stupně ≥ 2.
• Stupeň ≥ senzorineurální ztráta sluchu.
• Pacienti s nekontrolovaným metastatickým postižením CNS. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, pokud je pacient:
• > 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
• Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu
• Nedostávám steroidní terapii
• Nedostávám antikonvulzivní léky, které byly zahájeny kvůli mozkovým metastázám.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
• Předchozí hodnocená terapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii ≤ 2 týdny před zahájením studie s léčivy, s výjimkou paliativní radioterapie, u nichž se vedlejší účinky takové terapie nezotavily na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo u kterých bylo ozářeno ≥ 30 % kostní dřeně .
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu, k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu.
• Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, jako jsou:
• Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
• Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/kompletní AV blokáda
• Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování), < 3 měsíce před screeningem
• QT interval upravený podle Fredericie (QTcF) > 480 ms na screeningovém EKG
• Pacienti s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem nebo nekontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy.
• Jakékoli jiné podmínky, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, sociální/psychologické komplikace.
• Zhoršená funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního alpelisibu (např. Nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo významná resekce tenkého střeva).
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčbu nelze před zahájením léčby studovaným lékem přerušit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků se známým rizikem TdP je uveden v příloze.
• Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory. Přechod na jiný lék je povolen. (Viz příloha)
• Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV) (základní testování není vyžadováno)
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (> 5 mIU/ml)
• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno vyhledat radu ohledně konzervace spermatu. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a po dobu nejméně 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U žen by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta].

Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. orální, injekční a implantované) nejsou povoleny Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.

U žen s amenoreou vyvolanou léčbou je k zajištění postmenopauzálního stavu nutná ooforektomie nebo sériové měření FSH a/nebo estradiolu.

POZNÁMKA: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese.