Studio di fase Ib di Alpelisib con cisplatino in pazienti con tumori maligni solidi HPV+

Criterio di inclusione:

• In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato e in grado di rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Età ≥ 18 anni.
• Aumento della dose:
• Qualsiasi tumore maligno di tumore solido localmente avanzato o metastatico senza opzioni di trattamento curativo disponibili
• Espansione della dose:
• Tumore maligno del tumore solido resistente al platino localmente avanzato o metastatico associato all'HPV. Positività all'HPV definita mediante immunoistochimica p16 positiva o valutazione dell'ibridazione in situ del tessuto d'archivio (primario o metastatico) in un laboratorio certificato CLIA. La disponibilità del referto patologico da un laboratorio certificato CLIA che dimostri lo stato HPV positivo mediante IHC p16 o ibridazione in situ si qualifica per la determinazione dell'idoneità. L'analisi del tessuto tumorale fresco è consentita nei casi in cui il tessuto d'archivio non è disponibile.
• Resistenza al platino definita come precedente progressione (radiografica o clinica) durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino.
• Terapia a base di platino come terapia sistemica più recente prima dell'arruolamento consentita ma non richiesta
• I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di linee di precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata/metastatica.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sierica < 1,5 x ULN O GFR stimato mediante l'equazione di Cockroft-Gault OPPURE Raccolta delle urine delle 24 ore ≥ 60 ml/min
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN in pazienti con malattia di Gilbert documentata/sospetta con concomitante bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
• Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL o 7,8 mmol/L
• Emoglobina A1c < 7%
• Il paziente è in grado di deglutire i farmaci per via orale.
• Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1 nell'aumento della dose. La malattia misurabile secondo RECIST 1.1 è richiesta nell'espansione della dose.
• Recupero da tutti gli eventi avversi di precedenti terapie antitumorali, inclusi chirurgia, chemioterapia e radioterapia, al basale o al grado CTCAE ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con PI3K-inibitore.
• Ipersensibilità nota in precedenza a uno qualsiasi degli eccipienti di alpelisib.
• Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• Ipoacusia neurosensoriale di grado ≥.
• Pazienti con coinvolgimento metastatico non controllato del SNC. Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio se il paziente è:
• > 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
• Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dello screening
• Non ricevere terapia steroidea
• Non ricevere farmaci anticonvulsivi che sono stati avviati per metastasi cerebrali.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento antitumorale sistemico entro 4 settimane o 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il più breve.
• Precedente terapia sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa, che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al basale o al grado ≤ 1 e/o da cui è stato irradiato ≥ 30% del midollo osseo .
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzione cardiaca compromessa, come:
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (Grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA)) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) allo screening
• Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco AV di alto grado/completo
• Sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening
• Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening
• Pazienti con diabete mellito che richiedono trattamento con insulina o diabete mellito indotto da steroidi non controllato.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, occlusione intestinale, complicanze socio/psicologiche.
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di alpelisib orale (ad es. nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue).
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Un elenco di droghe proibite con un rischio noto di TdP è fornito in Appendice.
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso. (Fare riferimento all'Appendice)
• Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test di riferimento non richiesto)
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL)
• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 16 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente].

Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

Per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato postmenopausale.

NOTA: La radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica.