慢性感染した HIV-1 治療患者における HIV 保有者の包括的分析 (RESACHRON)
総細胞関連血中 HIV-DNA が低い、慢性感染した HIV-1 治療患者における HIV 保有者の包括的な分析
HIV 感染は抗レトロウイルス療法 (ART) によって効率的に制御でき、2013 年には患者のほぼ 85% がウイルス血症を抑制しましたが、ART のみでは HIV を根絶することはできません [1]。 全体として、HIV は、生涯にわたって治療が続けられれば、致死的な病気から慢性的な病気へと移行しました。 抗レトロウイルス薬は有効性、忍容性、簡素性の点で大幅に改善されたにもかかわらず、生涯にわたる治療には依然として薬物毒性が伴います。 1996 年以来歴史的に命を救い、現在広く使用されているプロテアーゼ阻害剤やヌクレオシド類似体などのいくつかの薬剤または薬剤クラスは、長期的な毒性と併存疾患の発生率の増加に関連しています。
現在、世界中で約 1,000 万人の HIV 感染患者が cART を受けています。 最新のガイドラインでは疾患の進行と感染予防の観点からの利点を考慮して早期治療を推奨しているため、この数は今後数年間で増加するはずです。 将来的に cART を受ける患者数の増加、累積的な ART 毒性、世界の一部の地域では ART へのアクセスが困難であること、ART に関して患者が表明する疲労感や費用の問題などにより、緊急の必要性が存在します。 HIV CURE を検索します。 これまでのところ、HIV の不妊治療の報告は 2 例のみです。急性白血病に対する 2 つのホモ接合型 Delta32-CCR5 骨髄移植後の有名な「ベルリン患者」[2]、および非常に早期に cART を開始したミシシッピ州の赤ちゃんです 31配達から数時間後[3]。 しかし、こうした HIV の不妊治療のケースは依然として例外的であり、HIV の機能的治癒という別の目的はより現実的であるように思われますが、依然としてエリートコントローラー (EC) や治療後コントローラー (PTC) の患者のようなまれな患者グループで報告されています。 さらに、現在、HIV 保有者の浄化を試みる新しく複雑な治療戦略が提案されていますが、これまでのところ、そのどれもこの目標を達成できるとは証明されていません。
したがって、HIV の治療法を見つけるという目的 [4] では、将来の治療戦略を定義するために、慢性感染し完全に抑制されている HIV+ 患者集団における HIV 保有者の持続の基本メカニズムをよりよく理解することがまず必要です。
調査の概要
詳細な説明
cART で永続的に制御されている一部の慢性感染患者では、HIV 保有レベルが極めて低レベルに達する可能性があります。 HIV 保有者の持続を支配する要因の多様性と不均一性にも関わらず、このような低レベルの HIV 保有者は、おそらく十分ではないにしても、治療なしでウイルス制御によって定義される機能的治癒の状態に到達するために必要であると思われます。 慢性治療感染症におけるこれらの低い HIV 保有量に関連するメカニズムは不明ですが、免疫活性化の低下と炎症環境、および有害な HIV 変異が関与している可能性があります。 それらのメカニズムを理解することは、HIV の治癒を目指す将来の戦略に新たな手がかりを提供するでしょう。
RESACHRON 研究の主な目的は、ウイルス血症、cART が抑制され、HIV 保有者のレベルが極めて低い慢性感染患者において、さまざまな CD4 T 細胞間でのこれらの HIV 保有者の持続、サイズ、分布の根底にあるウイルスおよび細胞のメカニズムを明らかにすることです。 -革新的な高度に小型化された相補的な免疫学的およびウイルス学的アッセイを使用した包括的な分析による部分集団。
我々の最初の仮説は、全 PBMC 中の HIV-DNA が少ないか検出不可能な患者であっても HIV 保有者が存続し、ex vivo で検出できるか、あるいは平均 10 倍の CD4 T 細胞サブセットでの HIV 産生を引き起こす可能性があるというものです。末梢血 TCM 細胞および TTM 細胞。 したがって、ソートされたさまざまな CD4 TN、TCM、TTM、TEM、およびその他の主要なサブセットをソートすることで、次のことをテストできるようになります。
- ウイルスゲノムが無傷であるか、複製能力を妨げる欠失を含んでいる、
- HIV 産生は、明確な活性化シグナルの後に in vitro で誘導されます。
- HIV 転写物は生体外で検出可能です。
- 一連の血漿炎症促進性分子を細胞表面活性化マーカーおよび細胞内転写サインとともに検査することにより、低い免疫活性化および炎症環境がこれらの極度に低い HIV 保有レベルに関連付けられます。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Paris、フランス、75013
- Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière - Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- HIV-1 に感染した成人
- 年齢 > 18歳
- HIV-RNA 血漿ウイルス量 (pVL) < 50 コピー/mL
- 抗レトロウイルス療法(cART)中
- CD4 >400/mm3
- HIV DNA<200 コピー/106 PBMC
- インフォームドコンセントを提供する能力
除外基準:
- cARTは初感染時に開始される
- 慢性B型肝炎(HBs+抗原)
- 慢性C型肝炎はHCV-RNA陽性として定義される
- -研究登録前5年以内の化学療法/放射線療法または免疫抑制療法の病歴。
- 自己免疫疾患の既往歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PBMC、合計および分類された CD4 T 細胞サブセットにおける HIV DNA 分布によって評価された、選択された HIV 慢性感染 ARV 治療集団における HIV 保有者の測定。
時間枠:1年
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細胞選別実験により、CD4 保有細胞のさまざまなサブセットを選別し、HIV 保有細胞の特性を研究するためにそれらの定量化が可能になります。 当社の L3 施設 (UPMC プラットフォーム CyPS) の 5 レーザー フローサイトメーターで、CD3+CD4+CD69-CD25-HLA-DR- として定義された休止 CD4 T 細胞を少なくとも 4 つのサブセットに分類します。
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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マイクロ流体 qRT-PCR (Fluidigm) によって評価された各サブセットの宿主分子サインと転写活性の測定
時間枠:1年
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マイクロ流体 qRT-PCR (Fluidigm) を使用して実行される宿主分子シグネチャーと転写活性。HIV 転写の制限、抑制、または活性化に関与する因子を含む 90 個の宿主分子シグネチャーのパネルの中から主要な宿主遺伝子を定量化します。
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1年
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超高感度リアルタイム RT-PCR アッセイによって評価される、HIV リザーバーを保有するさまざまに分類された CD4 サブセットにおける HIV プロウイルスの in vitro 誘導能の測定
時間枠:1年
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超高感度リアルタイム RT-PCR アッセイを使用して、各サブセットの培養上清中で測定される複製能のある HIV 型の誘導
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1年
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ウルトラディープシーケンシングによって評価された、組み込まれた HIV-DNA 内の終止コドンの割合によって推定される欠陥のあるウイルス集団の尺度。
時間枠:1年
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選別された宿主 CD4 サブセットのゲノムに組み込まれた HIV-DNA の ex vivo 分子特性系統解析
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1年
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CD4 T 細胞の合計およびさまざまなサブセットにおけるスプライスされていない HIV 転写物のレベルの尺度。
時間枠:1年
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マイクロ流体 qRT-PCR (Fluidigm) を使用して実行されたスプライスされていない HIV 転写産物のレベル
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1年
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ELISA アッセイによって評価される血清炎症性バイオマーカーの測定
時間枠:1年
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血漿上で分析された炎症性バイオマーカー: hsCRP、IL6、sTNF I、IP-10、sCD14、sCD63、D-ダイマー
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1年
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新鮮な血液のフローサイトメトリーによって評価された、さまざまに分類された CD4 T 細胞サブセットにおける免疫活性化の測定
時間枠:1年
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• 新鮮な血液のフローサイトメトリーによって分析された細胞免疫活性化マーカー。
活性化マーカーは、CD4 (HLA-DR) および CD8 (HLA-DR、CD38) サブセット (つまり、N、TCM、TTM、TEM)、および CD14/CD16 (CD163/CD38) の発現によって定義される単球サブセットで分析されます。
CD38 の発現はビーズによって定量化されます。
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1年
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター:Christine Katlama, MD、Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
- 主任研究者:Ruxandra Calin, MD、Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- CREPATS 002
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