Análisis integral de los reservorios de VIH en pacientes tratados con VIH-1 con infección crónica (RESACHRON)
Análisis exhaustivo de los reservorios de VIH en pacientes tratados con VIH-1 infectados crónicamente con un ADN-VIH en sangre asociado a células totales bajo
La infección por VIH se puede controlar de manera eficiente con la terapia antirretroviral (TAR), y en 2013 casi el 85 % de los pacientes tenían viremia suprimida, pero el VIH no se puede erradicar solo con TAR [1]. En general, el VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a una enfermedad crónica siempre que el tratamiento se mantenga de por vida. A pesar de la importante mejora de los medicamentos antirretrovirales en términos de eficacia, tolerabilidad y simplicidad, la terapia de por vida todavía está asociada con la toxicidad de los medicamentos. Varios fármacos o clases de fármacos, que históricamente han salvado vidas desde 1996 y actualmente se usan ampliamente, como los inhibidores de la proteasa y los análogos de nucleósidos, están asociados con toxicidades a largo plazo y una mayor incidencia de comorbilidades.
Actualmente, en todo el mundo hay aproximadamente 10 millones de pacientes infectados por el VIH bajo cART. Este número debería aumentar en los próximos años, ya que las directrices más recientes recomiendan un tratamiento más temprano dados los beneficios en términos de progresión de la enfermedad y prevención de la transmisión. Debido al creciente número de pacientes que recibirán TARc en el futuro, la toxicidad acumulada del TAR, las dificultades para acceder al TAR en algunas áreas del mundo, la fatiga expresada por los pacientes acerca del TAR y los problemas de costos, existe una necesidad urgente para buscar la CURA del VIH. Hasta la fecha, solo se informaron dos casos de esterilización de cura del VIH: el famoso "Paciente de Berlín" después de dos injertos de médula ósea homocigotos Delta32-CCR5 para una leucemia aguda [2], y el bebé de Mississippi después de un inicio muy temprano de cART 31 horas después del parto [3]. Sin embargo, esos casos de esterilización de la cura del VIH siguen siendo excepcionales y el objetivo alternativo de una cura funcional del VIH parece ser más realista, aunque aún se describe en grupos raros de pacientes como los pacientes controladores de élite (EC) y pacientes controladores posteriores al tratamiento (PTC). Además, actualmente se proponen nuevas y complejas estrategias terapéuticas para tratar de purgar los reservorios de VIH, pero ninguna de ellas ha demostrado ser capaz de alcanzar este objetivo hasta el momento.
Por lo tanto, el objetivo de encontrar una cura para el VIH [4] requiere primero comprender mejor los mecanismos básicos de la persistencia de los reservorios de VIH en la población de pacientes VIH+ infectados crónicamente y totalmente suprimidos para poder definir futuras estrategias terapéuticas.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Se pueden lograr niveles extremadamente bajos de reservorios de VIH en algunos pacientes con infección crónica controlados de forma duradera con cART. A pesar de la multiplicidad y heterogeneidad de los factores que gobiernan la persistencia de los reservorios de VIH, estos niveles bajos de reservorios de VIH parecen necesarios, aunque probablemente no suficientes, para alcanzar el estado de cura funcional definido por el control del virus en ausencia de tratamiento. Se desconocen los mecanismos asociados con estos reservorios bajos de VIH en la infección crónica tratada, pero podrían implicar una baja activación inmunológica y un ambiente inflamatorio, y mutaciones deletéreas del VIH. Comprender esos mecanismos proporcionará pistas novedosas para futuras estrategias que apunten a obtener una cura del VIH.
El objetivo principal del Estudio RESACHRON es definir en pacientes crónicamente infectados con viremia suprimida, cART y niveles extremadamente bajos de reservorios de VIH, los mecanismos virales y celulares que subyacen a la persistencia, el tamaño y la distribución de estos reservorios de VIH entre los diversos linfocitos T CD4. -subpoblaciones a través de un análisis exhaustivo utilizando ensayos inmunológicos y virológicos innovadores altamente miniaturizados y complementarios.
Nuestra primera hipótesis es que los reservorios de VIH persisten incluso en pacientes con ADN de VIH de bajo a indetectable en las PBMC totales, y pueden detectarse ex vivo o dar lugar a la producción de VIH en algunos subconjuntos de células T CD4 debido al enriquecimiento medio de 10 veces en TCM de sangre periférica y células TTM. La clasificación de los diversos subconjuntos clave de CD4 TN, TCM, TTM, TEM y otros clasificados permitirá comprobar si y en qué subconjunto:
- el genoma del virus está intacto o contiene deleciones que interfieren con su capacidad de replicación,
- La producción de VIH se puede inducir in vitro después de distintas señales de activación,
- Las transcripciones del VIH son detectables ex-vivo,
- La baja activación inmunitaria y el entorno inflamatorio se asocian con estos niveles extremadamente bajos de reservorios de VIH al probar una serie de moléculas proinflamatorias en plasma junto con marcadores de activación de la superficie celular y firmas transcripcionales intracelulares.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75013
- Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière - Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- adulto infectado por el VIH-1
- Edad > 18 años
- Carga viral plasmática de ARN-VIH (pVL) < 50 copias/mL
- Bajo terapia antirretroviral (cART)
- CD4 >400/mm3
- ADN del VIH <200 copias/106 PBMC
- Capacidad para dar consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- cART iniciado en el momento de la infección primaria
- Hepatitis B crónica (HBs +antígeno)
- Hepatitis C crónica definida como ARN-VHC positivo
- Antecedentes de quimioterapia/radioterapia o terapia inmunosupresora dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio.
- Cualquier historial de enfermedad autoinmune
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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medida de los reservorios de VIH en una población tratada con ARV crónicamente infectada por VIH evaluada mediante la distribución del ADN del VIH en PBMC, subconjuntos de células T CD4 totales y clasificados.
Periodo de tiempo: un año
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Los experimentos de clasificación de células permitirán la clasificación de los diferentes subconjuntos de células reservorio de CD4 y su cuantificación para el estudio de las características de los reservorios de VIH. Clasificaremos las células T CD4 en reposo definidas como CD3+CD4+CD69-CD25-HLA-DR- en un citómetro de flujo de 5 láser en nuestras instalaciones L3 (UPMC Platform CyPS) en al menos 4 subconjuntos:
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un año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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medida de las firmas moleculares del huésped y la actividad transcripcional en cada subconjunto evaluado por microfluidic qRT-PCR (Fluidigm)
Periodo de tiempo: un año
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Firmas moleculares del huésped y actividad transcripcional realizadas mediante el uso de microfluidos qRT-PCR (Fluidigm) que cuantifican los genes clave del huésped entre un panel de 90 firmas moleculares del huésped, incluidos los factores involucrados en la restricción, represión o activación de la transcripción del VIH.
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un año
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medida de la inducibilidad in vitro del provirus del VIH en los diferentes subconjuntos de CD4 clasificados que albergan los reservorios del VIH evaluados mediante un ensayo ultrasensible de RT-PCR en tiempo real
Periodo de tiempo: un año
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La inducción de formas de VIH competentes para la replicación medidas en sobrenadantes de cultivo de cada subconjunto mediante el uso del ensayo ultrasensible de RT-PCR en tiempo real
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un año
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medida de la población viral defectuosa estimada por la proporción de codones de parada en el ADN-VIH integrado evaluado por secuenciación ultra profunda y
Periodo de tiempo: un año
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Análisis filogenético de características moleculares ex vivo del ADN-VIH integrado en el genoma de subconjuntos de CD4 del huésped ordenados
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un año
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medida de los niveles de transcritos de VIH no empalmados en subconjuntos totales y diferentes de células T CD4.
Periodo de tiempo: un año
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Niveles de transcritos de VIH no empalmados realizados mediante qRT-PCR de microfluidos (Fluidigm)
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un año
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medida de biomarcadores inflamatorios séricos evaluados por ensayo ELISA
Periodo de tiempo: un año
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Biomarcadores inflamatorios analizados en plasma: hsCRP, IL6, sTNF I, IP-10, sCD14, sCD63 y D-dimers
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un año
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medida de la activación inmunitaria en los diferentes subconjuntos de células T CD4 clasificados evaluados mediante citometría de flujo en sangre fresca
Periodo de tiempo: un año
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• Los marcadores de activación inmune celular analizados por citometría de flujo en sangre fresca.
Los marcadores de activación se analizarán en los subconjuntos CD4 (HLA-DR) y CD8 (HLA-DR, CD38) (es decir, N, TCM, TTM, TEM) y en los subconjuntos de monocitos definidos por la expresión de CD14/CD16 (CD163/CD38).
La expresión de CD38 se cuantificará mediante perlas.
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un año
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Director de estudio: Christine Katlama, MD, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
- Investigador principal: Ruxandra Calin, MD, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- CREPATS 002
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