Analyse complète des réservoirs de VIH chez les patients chroniquement infectés par le VIH-1 traités (RESACHRON)
Analyse complète des réservoirs de VIH chez les patients chroniquement infectés par le VIH-1 traités avec un faible ADN-VIH sanguin total associé aux cellules
L'infection par le VIH peut être contrôlée efficacement par la thérapie antirétrovirale (TAR), avec en 2013 près de 85 % des patients ayant une virémie supprimée, mais le VIH ne peut cependant pas être éradiqué avec la seule TAR [1]. Dans l'ensemble, le VIH est passé d'une maladie mortelle à une maladie chronique à condition que le traitement soit maintenu à vie. Malgré une amélioration majeure des médicaments antirétroviraux en termes d'efficacité, de tolérance et de simplicité, le traitement à vie est toujours associé à la toxicité des médicaments. Plusieurs médicaments ou classes de médicaments, qui ont historiquement sauvé des vies depuis 1996 et sont actuellement largement utilisés, tels que les inhibiteurs de protéase et les analogues nucléosidiques, sont associés à des toxicités à long terme et à une incidence accrue de comorbidités.
Actuellement, dans le monde, il y a environ 10 millions de patients infectés par le VIH sous cART. Ce nombre devrait augmenter au cours des prochaines années, car les directives les plus récentes recommandent un traitement plus précoce compte tenu des avantages en termes de progression de la maladie et de prévention de la transmission. En raison du nombre croissant de patients qui seront sous cART à l'avenir, de la toxicité cumulative de l'ART, des difficultés d'accès à l'ART dans certaines régions du monde, de la fatigue exprimée par les patients à propos de l'ART et des problèmes de coût, il existe un besoin urgent pour rechercher HIV CURE. A ce jour, seuls deux cas de guérison stérilisante du VIH ont été rapportés à ce jour : le fameux "Berlin Patient" après deux greffes de moelle osseuse Delta32-CCR5 homozygotes pour une leucémie aiguë [2], et le bébé Mississipi après initiation très précoce d'un cART 31 heures après l'accouchement [3]. Cependant ces cas de guérison stérilisante du VIH restent exceptionnels et l'objectif alternatif d'une guérison fonctionnelle du VIH apparaît plus réaliste, bien que toujours décrit dans de rares groupes de patients comme les patients contrôleurs Elite (EC) et les patients contrôleurs post-traitement (PTC). De plus, de nouvelles stratégies thérapeutiques complexes sont actuellement proposées pour tenter de purger les réservoirs du VIH, mais aucune d'entre elles ne s'est avérée jusqu'à présent capable d'atteindre cet objectif.
Par conséquent, l'objectif de trouver un remède au VIH [4] nécessite d'abord de mieux comprendre les mécanismes de base de la persistance des réservoirs du VIH dans la population de patients VIH+ infectés chroniquement totalement supprimés afin de définir de futures stratégies thérapeutiques.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Des niveaux extrêmement bas de réservoirs de VIH peuvent être atteints chez certains patients chroniquement infectés durablement contrôlés par cART. Malgré la multiplicité et l'hétérogénéité des facteurs gouvernant la persistance des réservoirs du VIH, ces faibles niveaux de réservoirs du VIH semblent nécessaires, mais probablement pas suffisants, pour atteindre le statut de guérison fonctionnelle défini par le contrôle du virus en l'absence de traitement. Les mécanismes associés à ces faibles réservoirs de VIH dans les infections chroniques traitées sont inconnus, mais pourraient impliquer une faible activation immunitaire et un environnement inflammatoire, ainsi que des mutations délétères du VIH. La compréhension de ces mécanismes fournira de nouveaux indices pour de futures stratégies visant à obtenir un traitement contre le VIH.
L'objectif principal de l'étude RESACHRON est de définir chez les patients chroniquement infectés avec une virémie supprimée, un cART et des niveaux extrêmement bas de réservoirs de VIH, les mécanismes viraux et cellulaires sous-jacents à la persistance, à la taille et à la distribution de ces réservoirs de VIH parmi les différents lymphocytes T CD4. -sous-populations via une analyse complète utilisant des tests immunologiques et virologiques innovants hautement miniaturisés et complémentaires.
Notre première hypothèse est que les réservoirs de VIH persistent même chez les patients dont l'ADN du VIH est faible à indétectable dans les PBMC totaux, et peuvent être détectés ex vivo ou donner lieu à la production de VIH dans certains sous-ensembles de lymphocytes T CD4 en raison de l'enrichissement moyen de 10 fois dans Cellules TCM et TTM du sang périphérique. Le tri des différents sous-ensembles triés CD4 TN, TCM, TTM, TEM et autres clés permettra ainsi de tester si et dans quel sous-ensemble :
- le génome du virus est intact ou contient des délétions interférant avec sa capacité réplicative,
- La production de VIH peut être induite in vitro après des signaux d'activation distincts,
- Les transcrits du VIH sont détectables ex-vivo,
- Une faible activation immunitaire et un environnement inflammatoire sont associés à ces niveaux extrêmement faibles de réservoirs de VIH en testant une série de molécules pro-inflammatoires plasmatiques ainsi que des marqueurs d'activation de surface cellulaire et des signatures transcriptionnelles intracellulaires .
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris, France, 75013
- Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière - Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Adulte infecté par le VIH-1
- Âge > 18 ans
- Charge virale plasmatique ARN-VIH (pVL) < 50 copies/mL
- Sous thérapie antirétrovirale (cART)
- CD4 >400/mm3
- ADN du VIH<200 copies/106 PBMC
- Capacité à donner un consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- cART initié au moment de la primo-infection
- Hépatite B chronique ( HBs + antigène)
- Hépatite C chronique définie comme un ARN-VHC positif
- Antécédents de chimiothérapie / radiothérapie ou de traitement immunosuppresseur au cours des 5 années précédant l'entrée à l'étude.
- Tout antécédent de maladie auto-immune
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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mesure des réservoirs de VIH dans une population traitée par ARV infectée chroniquement par le VIH, évaluée par la distribution de l'ADN du VIH dans les PBMC, les sous-ensembles de lymphocytes T CD4 totaux et triés.
Délai: un ans
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Des expériences de tri cellulaire permettront le tri des différents sous-ensembles de cellules réservoirs de CD4 et leur quantification pour l'étude des caractéristiques des réservoirs du VIH. Nous allons trier les lymphocytes T CD4 au repos définis comme CD3+CD4+CD69-CD25-HLA-DR- sur un cytomètre en flux à 5 lasers dans notre installation L3 (UPMC Platform CyPS) en au moins 4 sous-ensembles :
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un ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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mesure des signatures moléculaires de l'hôte et de l'activité transcriptionnelle dans chaque sous-ensemble évalué par qRT-PCR microfluidique (Fluidigm)
Délai: un ans
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signatures moléculaires de l'hôte et activité transcriptionnelle réalisées en utilisant la qRT-PCR microfluidique (Fluidigm) quantifiant les gènes clés de l'hôte parmi un panel de 90 signatures moléculaires de l'hôte, y compris les facteurs impliqués dans la restriction, la répression ou l'activation de la transcription du VIH
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un ans
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mesure de l'inductibilité in vitro du provirus VIH dans les différents sous-ensembles de CD4 triés hébergeant les réservoirs de VIH évaluée par test RT-PCR en temps réel ultrasensible
Délai: un ans
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L'induction de formes de VIH capables de se répliquer mesurée dans les surnageants de culture de chaque sous-ensemble à l'aide du test RT-PCR en temps réel ultrasensible
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un ans
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mesure de la population virale défectueuse estimée par la proportion de codons stop dans l'ADN-VIH intégré évalué par séquençage ultra profond et
Délai: un ans
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caractéristiques moléculaires ex vivo analyse phylogénétique de l'ADN du VIH intégré dans le génome de sous-ensembles de CD4 hôtes triés
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un ans
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mesure des niveaux de transcrits de VIH non épissés dans les sous-ensembles totaux et différents de lymphocytes T CD4.
Délai: un ans
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Niveaux de transcrits de VIH non épissés réalisés à l'aide de qRT-PCR microfluidique (Fluidigm)
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un ans
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mesure des biomarqueurs inflammatoires sériques évalués par dosage ELISA
Délai: un ans
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Biomarqueurs inflammatoires analysés sur plasma : hsCRP, IL6, sTNF I, IP-10, sCD14, sCD63 et D-dimères
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un ans
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mesure de l'activation immunitaire dans les différents sous-ensembles de lymphocytes T CD4 triés évaluée par cytométrie en flux sur sang frais
Délai: un ans
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• Les marqueurs d'activation immunitaire cellulaire analysés par cytométrie en flux sur sang frais.
Les marqueurs d'activation seront analysés sur les sous-ensembles CD4 (HLA-DR) et CD8 (HLA-DR, CD38) (c'est-à-dire N, TCM, TTM, TEM) et sur les sous-ensembles de monocytes définis par l'expression de CD14/CD16 (CD163/CD38).
L'expression de CD38 sera quantifiée par billes.
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un ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Christine Katlama, MD, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
- Chercheur principal: Ruxandra Calin, MD, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- CREPATS 002
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