転移性黒色腫および肺がん、乳がん、膵臓がん患者に対するMEDI4736およびトレメリムマブと組み合わせた低分割放射線療法の試験

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に確認された転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌、転移性乳癌、または転移性膵臓腺癌の再発または以下に概説する治療に抵抗性の患者、またはこれらの悪性腫瘍の患者が衰退したか、忍容できなくなった（例えば 進行性化学療法に関連する末梢神経障害）、または標準治療に適格ではなかった：あらゆる治療ラインの転移性黒色腫患者、再発したか、少なくとも1つの全身抗がん療法に抵抗性である転移性非小細胞肺がん患者細胞傷害性化学療法または標的療法を含む転移性疾患の患者 細胞傷害性化学療法、ホルモン療法、または標的療法などの転移性疾患に対する全身抗がん療法の少なくとも 1 つのラインに再発または難治性である転移性乳癌患者 転移性膵臓再発したか、細胞傷害性化学療法や標的療法などの転移性疾患に対する全身性抗がん療法の少なくとも 1 つのラインに難治性の腺がん
• -RECISTガイドラインv1.1に準拠した少なくとも2つの測定可能な病変（指標病変を含む）

• 1cm～7cmの指標病変で、治療する放射線腫瘍医の裁量で少数分割放射線療法が可能

  o 膵臓の指標病変は、2 番目のコホートでは除外されます

• 18歳以上
• 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 の場合
• -最初の治療前の3週間以内に記録された適切な血液機能は、以下に基づいています：成長因子サポートなしで白血球≥2,500細胞/ ul、絶対好中球数（ANC）成長因子サポートなしで≥1,500細胞/ ul、ヘモグロビン≥9 g / dL、 -血小板数≥100,000血小板/ ul、以下に基づく初期治療の3週間前に適切な肝機能および腎機能が記録されている：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x正常上限（ULN）。 -肝転移のある被験者の場合、ALTおよびAST≤5 x ULN、総ビリルビン≤1.5 x ULN、ベースライン総ビリルビン≤3.0 mg / dl、血清クレアチニン≤2.0 mg / DL
• 上記の脱毛症および特定の臨床検査値を除いて、NCI CTCAE v4.03 グレード 0 または 1 に回復した効果として定義される、以前のがん治療の急性効果からの完全な回復。 MEDI4736 およびトレメリムマブによって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する被験者は、PI の承認に基づいて含めることができます (例: 難聴、神経障害)。
• 中枢神経系 (CNS) 転移のある患者の場合、転移は研究の 1 日目の時点で無症候性であり、以下の基準を満たしている必要があります。
• -CNS転移への放射線治療の最終日後、磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影法（CT）によって証明されるように、少なくとも28日間CNS転移の進行がない
• コルチコステロイドの最後の投与から少なくとも14日
• 軟髄膜疾患または臍帯圧迫を患ってはならない
• 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時から非常に効果的な避妊方法を使用する必要があり、MEDI4736 とトレメリムマブの最終投与後 180 日間、そのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 また、MEDI4736 とトレメリムマブの最終投与後 180 日間は卵細胞の提供を控える必要があります。閉経後ではない（閉経後のゴナドトロピンレベル、黄体形成ホルモン[LH]および卵胞刺激[FSH]、または閉経後のエストラジオールレベルが閉経後の範囲内であり、別の医学的原因のない12か月の月経がないことと定義される）、非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。 許容される避妊方法には、バリア法（男性用コンドームと殺精子剤、Copper T 子宮内避妊器具、レボノルエステル放出子宮内避妊システム）またはホルモン法（インプラント、ホルモン注射または注射、複合ピル、ミニピル、パッチ）、避妊していない性的に活発な男性が含まれます。妊娠の可能性のある女性パートナーと一緒にいる女性は、MEDI4736 とトレメリムマブの最終投与を受けてから 1 日目から 90 日後まで、非常に効果的な避妊方法（上記で概説したとおり）を使用する必要があります。 また、治験薬の最終投与後90日間は精子提供を控えなければなりません。

除外基準:

• -追跡期間中または研究が観察的または非介入的研究でない限り、別の臨床研究への同時登録
• -抗CTLA4、抗PD-1、または抗PD-L1（承認済みまたは治験薬）による以前の治療
• -化学療法、免疫療法、または生物学的療法を含む、任意の抗がん剤による同時治療。 乳がん患者では、ホルモン療法（トラスツズマブは除く）の同時使用は許容されますが、ホルモン療法はこの研究の治療の30日以上前に開始されていました。
• -デュルバルマブ（MEDI4736）およびトレメリムマブの初回投与前3週間以内の他の治験薬による治療

• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

  • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。
  • -デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、研究医師との相談後にのみ含めることができます
• -デュルバルマブ（MEDI4736）およびトレメリムマブの初回投与前の28日以内の主要な外科的処置（研究者によって定義された）または以前の手術からまだ回復中 注：緩和目的のための孤立した病変の局所手術は許容されます
• -DURVALUMAB（MEDI4736）およびトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用 鼻腔内および吸入コルチコステロイド、全身性コルチコステロイドを除く生理的用量 プレドニゾンまたは同等の10 mg /日を超えない、または使用されるステロイドレントゲン検査のための造影剤アレルギーを一時的に制御します。
• 同種臓器移植の歴史。

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者。
• -モノクローナル抗体または免疫グロブリンに対する感受性またはアレルギーの病歴 結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です
• デュルバルマブ（MEDI4736）およびトレメリムマブの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領注：患者は、登録されている場合、IPを受けている間、およびIPの最後の投与から最大30日後まで生ワクチンを受けるべきではありません。
• -治験責任医師によって決定された定位体放射線療法に対する臨床的禁忌（例：活動性全身性硬化症、腸が放射線場内にある場合の活動性炎症性腸疾患）。
• -提案された治療法を排除する以前の放射線療法 少分割放射線療法
• -妊娠中、授乳中、または研究参加中に妊娠する予定の女性
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• その他の活動性浸潤性悪性腫瘍。 -子宮頸部上皮内がん、皮膚の非黒色腫性がん、または乳房の上皮内乳管がんなどの非浸潤性悪性腫瘍の病歴は許可されます。治癒目的の治療後に寛解している他の浸潤性悪性腫瘍の病歴も同様です。
• -治験責任医師の意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または治験結果の解釈を妨げると思われる状態。