Studie zur hypofraktionierten Strahlentherapie in Kombination mit MEDI4736 und Tremelimumab für Patienten mit metastasiertem Melanom und Lungen-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem Melanom, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, metastasiertem Brustkrebs oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die rezidiviert oder therapieresistent sind, wie unten beschrieben, oder Patienten mit diesen bösartigen Erkrankungen, die zurückgegangen sind, nicht mehr toleriert werden oder geworden sind ( z.B. progressive Chemotherapie-assoziierte periphere Neuropathie) oder für eine Standardtherapie nicht in Frage kamen: Patienten mit metastasierendem Melanom, unabhängig von der Therapielinie, Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber mindestens einer Linie der systemischen Krebstherapie refraktär sind für metastasierende Erkrankungen, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie oder zielgerichteter Therapie, Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber mindestens einer systemischen Anti-Krebstherapie für metastasierende Erkrankungen, wie zytotoxische Chemotherapie, Hormontherapie oder zielgerichtete Therapie, refraktär sind, Adenokarzinom, die einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber mindestens einer systemischen Anti-Krebstherapie für metastasierende Erkrankungen, wie z. B. zytotoxische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie, refraktär sind
• Mindestens zwei messbare Läsionen (einschließlich der Indexläsion) gemäß RECIST-Richtlinien v1.1

• Eine zwischen 1 cm und 7 cm große Indexläsion, die nach Ermessen des behandelnden Radioonkologen für eine hypofraktionierte Strahlentherapie geeignet ist

  o Indexläsionen im Pankreas sind in der zweiten Kohorte ausgeschlossen

• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Angemessene hämatologische Funktion, die innerhalb von 3 Wochen vor der Erstbehandlung dokumentiert wurde, basierend auf: Leukozytenzahl ≥ 2.500 Zellen/ul ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/ul ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren, Hämoglobin ≥ 9 g/dL, Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Thrombozyten/ul, Angemessene Leber- und Nierenfunktion, dokumentiert innerhalb von 3 Wochen vor der Erstbehandlung basierend auf: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit Lebermetastasen, ALT und AST ≤ 5 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die einen Ausgangs-Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen, Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/ dl
• Vollständige Genesung von den akuten Wirkungen früherer Krebsbehandlungen, definiert als Wirkungen, die auf NCI CTCAE v4.03 Grad 0 oder 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und bestimmten Laborwerten, wie oben aufgeführt. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch MEDI4736 und Tremelimumab verschlimmert werden, können nach Genehmigung des PI eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, Neuropathie).
• Bei Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) müssen die Metastasen zum Zeitpunkt des ersten Studientages asymptomatisch sein und die folgenden Kriterien erfüllen:
• Mindestens 28 Tage ohne Fortschreiten der ZNS-Metastasen, nachgewiesen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) nach dem letzten Tag der Behandlung mit Bestrahlung der ZNS-Metastasen
• Mindestens 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis
• Darf keine leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression haben
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis von MEDI4736 und Tremelimumab fortzusetzen. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sie müssen außerdem für 180 Tage nach der letzten Dosis von MEDI4736 und Tremelimumab auf Eizellenspende verzichten: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Eileiterunterbindung, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder solche, die es sind nicht postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln, luteinisierendem Hormon [LH] und follikelstimulierendem [FSH] oder postmenopausalen Östradiolspiegeln innerhalb des postmenopausalen Bereichs gemäß lokalen Richtlinien ohne alternative medizinische Ursache), Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören Barrieremethoden (Kondom für Männer plus Spermizid, Kupfer-T-Intrauterinpessar, Levonorgesterel-freisetzendes Intrauterinsystem) oder hormonelle Methoden (Implantate, Hormonspritze oder -injektion, kombinierte Pille, Minipille, Pflaster), nicht sterilisierte Männer, die sexuell aktiv sind mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter muss eine hochwirksame Verhütungsmethode (wie oben beschrieben) von Tag 1 bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von MEDI4736 und Tremelimumab anwenden. Darüber hinaus müssen sie nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 90 Tage lang auf Samenspenden verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn in einer Nachbeobachtungszeit oder die Studie ist eine Beobachtungs- oder nicht-interventionelle Studie
• Vorherige Behandlung mit Anti-CTLA4, Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 (zugelassenes oder Prüfpräparat)
• Gleichzeitige Behandlung mit einem Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie. Bei Brustkrebspatientinnen ist die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie (jedoch nicht Trastuzumab) akzeptabel, vorausgesetzt, die Hormontherapie wurde mehr als 30 Tage vor der Behandlung in dieser Studie begonnen.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von DURVALUMAB (MEDI4736) und Tremelimumab

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von DURVALUMAB (MEDI4736) und Tremelimumab oder noch in der Genesung von einer früheren Operation Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von DURVALUMAB (MEDI4736) und Tremelimumab mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden, systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder verwendeten Steroiden vorübergehend zur Kontrolle von Kontrastmittelallergien für Röntgenuntersuchungen.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Empfindlichkeit oder Allergie gegen monoklonale Antikörper oder Immunglobuline in der Anamnese GAktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis ), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von DURVALUMAB (MEDI4736) und Tremelimumab
• Klinische Kontraindikation für eine stereotaktische Körperbestrahlung, wie vom Prüfarzt festgestellt (z. B. aktive systemische Sklerose, aktive entzündliche Darmerkrankung, wenn sich der Darm im Bestrahlungsfeld befindet).
• Vorherige Strahlentherapie, die die vorgeschlagene Behandlung mit hypofraktionierter Strahlentherapie ausschließt
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während der Teilnahme an der Studie schwanger zu werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Andere aktive invasive Malignität. Die Vorgeschichte nicht-invasiver maligner Erkrankungen wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust ist zulässig, ebenso wie die Vorgeschichte anderer invasiver maligner Erkrankungen, die sich nach Behandlung mit kurativer Absicht in Remission befinden.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.