Prova di radioterapia ipofrazionata in combinazione con MEDI4736 e tremelimumab per pazienti con melanoma metastatico e tumori del polmone, della mammella e del pancreas

Criterio di inclusione:

• Pazienti con melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, carcinoma mammario metastatico o adenocarcinoma pancreatico metastatico recidivato o refrattario alla terapia come indicato di seguito o pazienti con queste neoplasie che sono diminuite, sono o sono diventate incapaci di tollerare ( per esempio. neuropatia periferica associata a chemioterapia progressiva) o non erano idonei per la terapia standard: pazienti con melanoma metastatico in qualsiasi linea di terapia, pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule che hanno avuto una recidiva o sono refrattari ad almeno una linea di terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica, compresa la chemioterapia citotossica o la terapia mirata, Pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una ricaduta o sono refrattari ad almeno una linea di terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica, come la chemioterapia citotossica, la terapia ormonale o la terapia mirata, Pancreas metastatico adenocarcinoma che ha avuto una recidiva o è refrattario ad almeno una linea di terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica, come la chemioterapia citotossica o la terapia mirata
• Almeno due lesioni misurabili (compresa la lesione indice) secondo le linee guida RECIST v1.1

• Una lesione indice che misura tra 1 cm e 7 cm che è suscettibile di radioterapia ipofrazionata a discrezione del radioterapista curante

  o Nella seconda coorte sono escluse le lesioni indice nel pancreas

• Età maggiore o uguale a 18 anni
• Consenso informato scritto e firmato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Adeguata funzionalità ematologica documentata entro 3 settimane prima del trattamento iniziale sulla base di: globuli bianchi ≥ 2.500 cellule/ul senza supporto del fattore di crescita, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/ul senza supporto del fattore di crescita, emoglobina ≥ 9 g/dL, Conta piastrinica ≥ 100.000 piastrine/ul, Adeguata funzionalità epatica e renale documentata entro 3 settimane prima del trattamento iniziale sulla base di: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x ULN, Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤ 3,0 mg/dl, Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/ dl
• Recupero completo dagli effetti acuti di precedenti trattamenti antitumorali, definiti come effetti che si sono risolti al grado 0 o 1 NCI CTCAE v4.03 ad eccezione dell'alopecia e di alcuni valori di laboratorio sopra elencati. Soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da MEDI4736 e tremelimumab possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito, neuropatia) previa approvazione del PI.
• Per i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), le metastasi devono essere asintomatiche al giorno 1 dello studio e soddisfare i seguenti criteri:
• Almeno 28 giorni senza progressione delle metastasi del SNC come evidenziato dalla risonanza magnetica per immagini (MRI) o dalla tomografia computerizzata (TC) dopo l'ultimo giorno di trattamento con radiazioni alle metastasi del SNC
• Almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi
• Non deve avere malattia leptomeningea o compressione del midollo
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale di MEDI4736 e tremelimumab. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose di MEDI4736 e tremelimumab: le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (ossia, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o quelle che non sono in post-menopausa (definiti come 12 mesi senza mestruazioni con livelli di gonadotropina postmenopausale, ormone luteinizzante [LH] e follicolo-stimolante [FSH], o livelli di estradiolo postmenopausale entro l'intervallo postmenopausale secondo le linee guida locali senza una causa medica alternativa), Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. I metodi contraccettivi accettabili includono metodi di barriera (preservativo maschile più spermicida, dispositivo intrauterino Copper T, sistema intrauterino a rilascio di levonorgesterel) o metodi ormonali (impianti, iniezione o iniezione di ormoni, pillola combinata, minipillola, cerotto), maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner di sesso femminile in età fertile deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come descritto sopra) dal giorno 1 fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale di MEDI4736 e tremelimumab. Inoltre, devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di un periodo di follow-up o lo studio sia uno studio osservazionale o non interventistico
• Trattamento precedente con anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 (agente approvato o sperimentale)
• Trattamento concomitante con qualsiasi agente antitumorale, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia o la terapia biologica. Nelle pazienti con carcinoma mammario, l'uso concomitante di terapia ormonale (ma non trastuzumab) è accettabile a condizione che la terapia ormonale sia stata iniziata più di 30 giorni prima del trattamento in questo studio.
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale nelle 3 settimane precedenti la prima dose di DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumab

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumab o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumab con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori, corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, o steroidi utilizzati transitoriamente per controllare le allergie ai mezzi di contrasto per gli studi radiografici.
• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Anamnesi di sensibilità o allergia agli anticorpi monoclonali o all'immunoglobulina GInfezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) ), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di DURVALUMAB (MEDI4736) e tremelimumab Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere un vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Controindicazione clinica alla radioterapia corporea stereotassica determinata dallo sperimentatore (ad esempio, sclerosi sistemica attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva se l'intestino si trova all'interno del campo di radiazione).
• Pregressa radioterapia che preclude il trattamento proposto con radioterapia ipofrazionata
• Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la partecipazione allo studio
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Altri tumori maligni invasivi attivi. È consentita la storia di tumori maligni non invasivi come il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma non melanomatoso della pelle o il carcinoma duttale in situ della mammella, così come la storia di altri tumori maligni invasivi che sono in remissione dopo il trattamento con intento curativo.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.