Forsøg med hypofraktioneret strålebehandling i kombination med MEDI4736 og tremelimumab til patienter med metastatisk melanom og lunge-, bryst- og bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungecancer, metastatisk brystcancer eller metastatisk pancreas-adenokarcinom, der er recidiverende eller refraktære over for behandling som beskrevet nedenfor, eller patienter med disse maligniteter, som er afslået, er eller er blevet ude af stand til at tolerere ( for eksempel. progressiv kemoterapi-associeret perifer neuropati), eller var ikke berettiget til standardbehandling: Metastatisk melanompatienter i enhver behandlingslinje, metastaserende ikke-småcellet lungecancerpatienter, som har fået tilbagefald eller er refraktære over for mindst én linje af systemisk anti-cancerterapi til metastatisk sygdom, herunder cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi, metastaserende brystkræftpatienter, som har fået tilbagefald eller er refraktære over for mindst én linje af systemisk anti-cancerbehandling for metastatisk sygdom, såsom cytotoksisk kemoterapi, hormonbehandling eller målrettet terapi, Metastatisk pancreas adenocarcinom, som har fået tilbagefald eller er refraktære over for mindst én linje af systemisk anti-cancer terapi for metastatisk sygdom, såsom cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi
• Mindst to målbare læsioner (inklusive indekslæsionen) i henhold til RECIST retningslinjer v1.1

• En indekslæsion, der måler mellem 1 cm - 7 cm, der er modtagelig for hypofraktioneret strålebehandling efter den behandlende stråleonkologes skøn

  o Indekslæsioner i bugspytkirtlen er udelukket i den anden kohorte

• Alder større end eller lig med 18 år
• Underskrevet, skriftligt informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion dokumenteret inden for 3 uger før indledende behandling baseret på: Hvide blodlegemer ≥ 2.500 celler/ul uden vækstfaktorstøtte, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/ul uden vækstfaktorstøtte, hæmoglobin ≥ 9 g/dL, Blodpladeantal ≥ 100.000 trombocytter/ul, Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 3 uger før indledende behandling baseret på: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN). For forsøgspersoner med levermetastaser, ALT og ASAT ≤ 5 x ULN, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN undtagen hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl, serumkreatinin 2.0 mg/ dL
• Fuld genopretning fra de akutte virkninger af tidligere cancerbehandlinger, defineret som virkninger, der er forsvundet til NCI CTCAE v4.03 Grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og visse laboratorieværdier som anført ovenfor. Personer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af MEDI4736 og tremelimumab, kan inkluderes (f.eks. høretab, neuropati) efter godkendelse af PI.
• For patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal metastaser være asymptomatiske på tidspunktet for dag 1 af undersøgelsen og opfylde følgende kriterier:
• Mindst 28 dage uden progression af CNS-metastaser som påvist ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) efter sidste dag med behandling med stråling til CNS-metastaserne
• Mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroider
• Må ikke have leptomeningeal sygdom eller ledningskompression
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge højeffektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis MEDI4736 og tremelimumab. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. De skal også afstå fra ægcelledonation i 180 dage efter den sidste dosis MEDI4736 og tremelimumab: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller dem, der ikke er postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation med postmenopausale gonadotropinniveauer, luteiniserende hormon [LH] og follikelstimulerende [FSH], eller postmenopausale østradiolniveauer inden for det postmenopausale område i henhold til lokale retningslinjer uden en alternativ medicinsk årsag), En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. De acceptable præventionsmetoder omfatter barrieremetoder (kondom til mænd plus sæddræbende middel, kobber T intrauterint apparat, levonorgesterel-frigørende intrauterint system) eller hormonelle metoder (implantater, hormonindsprøjtning eller -injektion, kombineret pille, minipille, plaster), ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (som beskrevet ovenfor) fra dag 1 til 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis MEDI4736 og tremelimumab. Derudover skal de afholde sig fra sæddonation i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er i en opfølgningsperiode, eller undersøgelsen er en observationel eller ikke-interventionsundersøgelse
• Tidligere behandling med anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (godkendt eller forsøgsmiddel)
• Samtidig behandling med ethvert anticancermiddel, herunder kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi. Hos brystkræftpatienter er samtidig brug af hormonbehandling (men ikke trastuzumab) acceptabel, forudsat at hormonbehandling blev påbegyndt mere end 30 dage før behandlingen i denne undersøgelse.
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 3 uger før den første dosis DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider, systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende, eller anvendte steroider forbigående for at kontrollere kontrastmiddelallergier til radiografiske undersøgelser.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Anamnese med følsomhed eller allergi over for monoklonale antistoffer eller immunglobulin GAktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat ), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter positive for hepatitis C (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA
• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af DURVALUMAB (MEDI4736) og tremelimumab Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Klinisk kontraindikation til stereotaktisk kropsstrålebehandling som bestemt af investigator (f.eks. aktiv systemisk sklerose, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, hvis tarmen er inden for strålingsfeltet).
• Forudgående strålebehandling, der udelukker den foreslåede behandling med hypofraktioneret strålebehandling
• Kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under deltagelse i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anden aktiv invasiv malignitet. Anamnese med ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden eller ductal carcinom in situ i brystet er tilladt, ligesom historie med anden invasiv malignitet, der er i remission efter behandling med kurativ hensigt.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.