Próba radioterapii hipofrakcjonowanej w skojarzeniu z MEDI4736 i tremelimumabem u pacjentów z czerniakiem z przerzutami oraz rakiem płuc, piersi i trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie czerniakiem z przerzutami, niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, rakiem piersi z przerzutami lub gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, u których doszło do nawrotu lub oporności na leczenie, jak opisano poniżej, lub pacjenci z tymi nowotworami, którzy odrzucili, są lub stali się nietolerowani ( np. postępująca neuropatia obwodowa związana z chemioterapią) lub nie kwalifikowali się do standardowego leczenia: pacjenci z czerniakiem z przerzutami w dowolnej linii leczenia, pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których wystąpił nawrót choroby lub są oporni na co najmniej jedną linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przerzutów, w tym chemioterapii cytotoksycznej lub terapii celowanej, pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których doszło do nawrotu choroby lub jest opornych na co najmniej jedną linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej choroby przerzutowej, takiej jak chemioterapia cytotoksyczna, terapia hormonalna lub terapia celowana, przerzuty trzustki gruczolakoraka, u których doszło do nawrotu lub jest oporny na co najmniej jedną linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej choroby przerzutowej, takiej jak chemioterapia cytotoksyczna lub terapia celowana
• Co najmniej dwie mierzalne zmiany (w tym zmiana wskazująca) zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1

• Zmiana wskazująca mierząca od 1 cm do 7 cm, która jest podatna na radioterapię hipofrakcjonowaną według uznania leczącego onkologa zajmującego się radioterapią

  o W drugiej kohorcie wykluczono zmiany wskaźnikowe w trzustce

• Wiek większy lub równy 18 lat
• Podpisana, pisemna świadoma zgoda
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odpowiednia czynność hematologiczna udokumentowana w ciągu 3 tygodni przed pierwszym leczeniem na podstawie: krwinek białych ≥ 2500 komórek/ul bez wsparcia czynnikiem wzrostu, bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/ul bez wsparcia czynnikiem wzrostu, hemoglobiny ≥ 9 g/dl, Liczba płytek krwi ≥ 100 000 płytek krwi/ul. Właściwa czynność wątroby i nerek udokumentowana w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia na podstawie: aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN). W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby, AlAT i AspAT ≤ 5 x GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/ dL
• Całkowity powrót do zdrowia po ostrych skutkach wcześniejszego leczenia raka, zdefiniowany jako skutki ustąpienia do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE v4.03, z wyjątkiem łysienia i niektórych wartości laboratoryjnych wymienionych powyżej. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia przez MEDI4736 i tremelimumab, mogą zostać włączeni (np. utrata słuchu, neuropatia) po zatwierdzeniu przez PI.
• W przypadku pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przerzuty muszą być bezobjawowe w dniu 1 badania i spełniać następujące kryteria:
• Co najmniej 28 dni bez progresji przerzutów do OUN potwierdzonej badaniem rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) po ostatnim dniu leczenia radioterapią przerzutów do OUN
• Co najmniej 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidów
• Nie może mieć choroby opon mózgowo-rdzeniowych ani ucisku pępowiny
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki MEDI4736 i tremelimumabu. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki MEDI4736 i tremelimumabu: Kobiety zdolne do zajścia w ciążę definiuje się jako te, które nie są bezpłodne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub które nie są po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki z pomenopauzalnym poziomem gonadotropin, hormonu luteinizującego [LH] i folikulotropem [FSH] lub poziomem estradiolu po menopauzie mieszczącym się w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z lokalnymi wytycznymi bez alternatywnej przyczyny medycznej), Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują metody barierowe (prezerwatywa dla mężczyzn plus środek plemnikobójczy, wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią T, system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgesterel) lub metody hormonalne (implanty, zastrzyki lub zastrzyki hormonalne, pigułki złożone, minipigułki, plastry), niesterylizowani mężczyźni aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (jak opisano powyżej) od dnia 1 do 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki MEDI4736 i tremelimumabu. Ponadto muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że w okresie obserwacji lub badanie jest badaniem obserwacyjnym lub nieinterwencyjnym
• Wcześniejsze leczenie anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (zatwierdzony lub badany środek)
• Jednoczesne leczenie dowolnym środkiem przeciwnowotworowym, w tym chemioterapią, immunoterapią lub terapią biologiczną. U pacjentek z rakiem piersi jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej (ale nie trastuzumabu) jest dopuszczalne, pod warunkiem że terapię hormonalną rozpoczęto ponad 30 dni przed leczeniem w tym badaniu.
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki produktu DURVALUMAB (MEDI4736) i tremelimumabu

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki produktu DURVALUMAB (MEDI4736) i tremelimumabu lub w okresie rekonwalescencji po wcześniejszym zabiegu Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki preparatu DURVALUMAB (MEDI4736) i tremelimumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych donosowo i wziewnie, kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego, lub stosowanych steroidów przejściowo w celu kontrolowania alergii na środek kontrastowy w badaniach radiograficznych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Historia wrażliwości lub alergii na przeciwciała monoklonalne lub immunoglobuliny G Zakażenie czynne, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiologiczne oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) ), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (pozytywne przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki produktu DURVALUMAB (MEDI4736) i tremelimumabu Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Kliniczne przeciwwskazania do stereotaktycznej radioterapii ciała określone przez badacza (np. czynna twardzina układowa, czynne zapalenie jelit, jeśli jelito znajduje się w polu promieniowania).
• Przebyta radioterapia wykluczająca proponowane leczenie radioterapią hipofrakcjonowaną
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas udziału w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Inny aktywny inwazyjny nowotwór złośliwy. Wywiad nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, jest dopuszczalny, podobnie jak wywiad innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, które są w remisji po leczeniu z zamiarem wyleczenia.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.